尤廣寧 曹中偉

漿細胞性乳腺炎(plasma cell mastitis，PCM)，是一種特殊類型的乳腺炎，主要發(fā)生在非泌乳期和非妊娠期的女性。國內(nèi)外研究顯示，其發(fā)病率占乳腺良性疾病的1.4%～5.4%[1]，且其發(fā)病率近年來逐漸上升。其發(fā)病的機制，醫(yī)學(xué)界目前的認識尚未統(tǒng)一。且PCM的治療目前多以手術(shù)治療為主，術(shù)后難免會造成乳房外形的美學(xué)改變，對患者的身心創(chuàng)傷較大。因此，對于PCM的診斷、發(fā)病機制及非手術(shù)治療成為了研究的重點。

對于PCM的病因一直眾說紛紜，多數(shù)學(xué)者認為本病為一種自身免疫性疾病。早在上個世紀，Patey等人[2]認為PCM為無菌性炎癥，他們提出本病病因是乳腺導(dǎo)管內(nèi)壁擴張，位于導(dǎo)管開口處的鱗狀上皮向?qū)Ч軆?nèi)延伸，角化的碎屑和分泌的脂質(zhì)阻塞了管腔，從而使導(dǎo)管壁產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。Kessler等人[3]根據(jù)本病的組織學(xué)改變與肉芽腫性甲狀腺炎等自身免疫性疾病類似，從而推測本病屬于器官特異性自身免疫病。郭雙平等[4]提出PCM是區(qū)別于普通乳腺腺病和乳腺炎的一種新的自身免疫性乳腺疾病。張大慶[5]、崔振等人[6]通過將PCM病變組織勻漿后接種于balb/c雌性小鼠的乳腺，能夠建立PCM小鼠模型，這些實驗表明與免疫相關(guān)的因子存在于本病病理組織中，表明本病可能為一種自身免疫相關(guān)疾病。

下面本文將從不同因子入手，對PCM的免疫學(xué)進展進行闡述。

1 白細胞介素2(Interleukin-2，IL-2)

IL-2是一種存在于免疫系統(tǒng)中的細胞因子信號分子。它的本質(zhì)是一種蛋白質(zhì)，分子量為15 KD，它可以調(diào)節(jié)負責(zé)免疫的白細胞(特別是淋巴細胞)的活性。其與淋巴細胞表達的IL-2受體結(jié)合，從而發(fā)揮作用。IL-2具有增強B細胞增生與分化能力、誘導(dǎo)殺傷細胞的產(chǎn)生、增強NK細胞殺傷活性的能力以及維持T淋巴細胞在體外的長期增生和分化等能力。

孫厚啟[7]證實：IL-2在PCM組織中，急性期組中的表達對比亞急性期組、慢性期組、對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。IL-2在PCM組織中，亞急性期組、慢性期組中的表達對比對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。IL-2在PCM組與乳腺增生組中的表達對比，PCM組顯著高于乳腺增生組(P＜0.05)，兩組間IL-4的表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。并得到結(jié)論：屬于Th1型細胞因子的IL-2在PCM中處于優(yōu)勢狀態(tài)，而屬于Th2型細胞因子的IL-4在PCM中處于劣勢狀態(tài)，漿細胞乳腺炎組織中的Th1、Th2平衡，可能向Th1的方向偏移。張[8]研究表明，通過瘡靈液外治PCM后，酶聯(lián)免疫吸附實驗結(jié)果表明：治療組組織中IL-2的濃度有明顯的下降趨勢，治療組與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。通過瘡靈液外治PCM后，免疫組化評分結(jié)果：治療組組織中的IL-2的表達受到明顯地抑制(P值為0.02)。得出結(jié)論：瘡靈液可降低瘡面IL-2的產(chǎn)生，從而調(diào)控炎癥表達。

2 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

TNF-α作為一種參與全身性炎癥細胞因子，同時也是組成急性期反應(yīng)的細胞因子的成員之一。TNF-α主要的生物學(xué)功能是免疫調(diào)節(jié)作用，它是一種內(nèi)源性致熱源，能夠促進細胞凋亡，阻止病毒復(fù)制、腫瘤發(fā)生，引起發(fā)熱、惡病體質(zhì)、炎癥、敗血癥等。

TNF-α的免疫調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)為以下幾點：①TNF-α可以使某些細胞的MHC(主要組織相容性復(fù)合體，major histocompatibility complex)Ⅰ類分子表達增多，并且協(xié)同誘導(dǎo)MHCⅡ類分子表達。②TNF-α能刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)的前體細胞分化，增強其氧化代謝的水平和吞噬能力，提升巨噬細胞抗原遞呈能力。③TNF-α可刺激T細胞產(chǎn)生細胞因子，主要以IL-2為主，并使IL-2R的表達水平提升，進而促使T細胞的增生。④TNF-α還可以促進集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)由巨噬細胞和骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生，特別是粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)，可以促進巨噬細胞和中性粒細胞從骨髓中釋放。

王小龍等[9]證實：PCM病理組織中(即實驗中的觀察組)的TNF-α和IL-1β表達水平明顯高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，觀察組中急性期明顯高于亞急性期，且急性期和亞急性期的患者明顯高于慢性期，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。實驗數(shù)據(jù)分析顯示：觀察組中急性期、亞急性期、慢性期患者的IL-1β及TNF-α呈正相關(guān)。并得到結(jié)論：PCM組織中的TNF-α和IL-1β高表達，且兩者對于PCM的發(fā)展起到了協(xié)同作用。王孟菲[10]證實：①采用中藥療法的治療組，治療后的血清TNF-α、IL-1β、IL-6的水平對比治療前有所下降，且差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。采用西藥療法的對照組，治療后的血清TNF-α、IL-1β、IL-6的水平對比治療前有所下降，且差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。采用中藥療法的治療組與采用西藥療法的對照組在治療后TNF-α均值進行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。這說明了無論是西藥療法還是中藥療法均降低了患者TNF-α、IL-1β、IL-6的水平。②TNF-α、IL-1β、IL-6水平膿腫期顯著高于炎性腫塊期，且差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。國外Faccin M等人[11]有研究顯示，合并有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的PCM患者在使用TNF-α拮抗劑治療后，PCM和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎癥都有所緩解，這證明了TNF-α在PCM中發(fā)揮一定的作用。

綜上可見，TNF-α在PCM炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮的作用也不容小覷。未來TNF-α或有望成為檢測PCM病情嚴重程度和治療靶點的重要指標(biāo)之一。

3 IL-1β

IL-1(Interleukin-1)是一種前炎性細胞因子，它能夠激活體內(nèi)多種免疫細胞與炎癥細胞，主要由淋巴細胞和單核巨噬細胞合成分泌，在機體控制炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。IL-1有兩種主要形式：IL-1α和IL-1β，它們都是重要的炎癥起始因子。由153個氨基酸組成的IL-1β，是由活化的巨噬細胞作為前蛋白產(chǎn)生，其通過半胱天冬酶1(CASP1/ICE)蛋白水解加工成其活性形式。IL-1β參與多種細胞活動，包括細胞分化、增生和凋亡等。

前文中曾提到王小龍等[9]研究得出結(jié)論：PCM組織中的IL-1β和TNF-α高表達，且兩者對于PCM的發(fā)展起到了協(xié)同作用。王孟菲[10]提出IL-1β的水平可能是判斷PCM病情嚴重程度的指標(biāo)之一。目前IL-1受體拮抗劑 (IL-1receptor antagonist，IL-1ra)已在一些炎性疾病中有所應(yīng)用研究[12-13]，IL-1ra可以在體內(nèi)外封閉IL-1的活性。

綜上可見，IL-1β在PCM炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮的作用，以及其與TNF-α在本病的協(xié)同作用可能是未來研究本病的一個重要方向。未來與IL-1β有關(guān)的檢測PCM病情嚴重程度以及IL-1ra治療PCM或成為可能。

4 白細胞介素-6(IL-6)

IL-6是一種白細胞介素，是由185個氨基酸而組成的糖蛋白，它的分子量為26 KD。IL-6是由活化的單核巨噬細胞、B細胞、T細胞、成纖維細胞等細胞分泌產(chǎn)生，從而刺激人體免疫應(yīng)答。IL-6既是細胞因子，又是炎癥介質(zhì)，參與全身的應(yīng)激和免疫反應(yīng)。IL-6具有雙重作用，包括促炎與抗感染。

IL-6可結(jié)合處于不同細胞表面的IL-6受體，從而發(fā)揮生物活性。IL-6的細胞受體分為兩種：IL-6R(IL-6Ra，CD126)和gp130(IL-6Rb，CD130)。與gp130表達相比，IL-6R顯示了十分有限的表達模式，主要限于某些白細胞亞群和肝細胞。首先，IL-6與目標(biāo)細胞上的IL-6R相結(jié)合，然后，IL-6與IL-6R的復(fù)合體去接觸結(jié)合gp130，從而隨后激活細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)。此外，還有一種IL-6反式信號通路，一種可溶性類型的IL-6受體，即sIL-6R，IL-6和sIL-6R結(jié)合后與gp130結(jié)合形成復(fù)合體。這種IL-6的反式信號通路，允許IL-6廣泛調(diào)節(jié)目標(biāo)細胞，包括T細胞、巨噬細胞、上皮細胞和中性粒細胞等[14]。

王孟菲[10]提出細胞因子IL-6的水平可能是判斷本病病情嚴重程度的指標(biāo)之一。Liu等人[15]研究發(fā)現(xiàn)，PCM病理組織中的IL-6水平明顯高于急性乳腺炎患者或正常乳腺組織。PCM病理組織中IL-6和p-STAT3染色陽性率分別為93.3%和70%，IL-6和p-STAT3陽性率呈正相關(guān)染色(r＝0.408，P＝0.025)。在PCM組中，乳頭收縮率為40%(12/30)。在具有乳頭收縮的PCM患者中發(fā)現(xiàn)明顯高于其他PCM患者的IL-6表達(P＝0.043)。由此得出，IL-6/STAT3途徑在PCM中被激活，并且可能在炎癥反應(yīng)中起重要作用。且因乳頭收縮引起的乳腺導(dǎo)管阻塞被認為是PCM形成的重要原因[16]，故IL-6在本病的發(fā)病機制中可能起到了關(guān)鍵的作用。IL-6/STAT3途徑在PCM的動物實驗中也被印證，Liu等人[17]研究發(fā)現(xiàn)IL-6/JAK2/STAT3途徑的激活可誘導(dǎo)小鼠的PCM。

由此可見IL-6在PCM的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要的作用，但是對于IL-6/JAK2/STAT3途徑在PCM發(fā)病機制中的確切作用尚不清楚，這可能會成為未來研究的方向。

5 細胞間粘附分子-1(ICAM-1)

ICAM-1，又稱CD54(分化簇54)，含有5個免疫球蛋白同源區(qū)，是免疫球蛋白家族成員之一，是一種在人類中由ICAM-1基因編碼的蛋白質(zhì)，ICAM-1基因編碼的細胞表面糖蛋白。ICAM-1可由腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素-1(IL-1)等誘導(dǎo)，在淋巴細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞等表達。ICAM-1在細胞間起到黏附、識別等重要作用[18]。

Dong等人[19]證實，在PCM的導(dǎo)管內(nèi)皮細胞中，ICAM-1的表達高于非PCM中的表達，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.045)。在PCM的血管內(nèi)皮細胞組織中，ICAM-1的表達高于非PCM中的表達，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.001)。并得出結(jié)論：乳腺導(dǎo)管上皮和血管內(nèi)皮細胞中的ICAM-1在PCM炎癥過程中發(fā)揮了重要作用。王華等人[20]證實ICAM-1在PCM組中乳腺導(dǎo)管上皮細胞陽性表達率分別為90%。在PCM組中NF-κBp65與ICAM-1表達呈正相關(guān)(rs＝0.765，P＝0.001)。并得出結(jié)論：ICAM-1與NF-κBp65在本病發(fā)病過程中可能發(fā)揮重要作用，并推測發(fā)病機制是外界炎癥刺激乳腺導(dǎo)管后，導(dǎo)管上皮細胞NF-κBp65高表達，隨后NF-κBp65轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)，繼而引起ICAM-1蛋白高表達，導(dǎo)致漿細胞等浸潤。孫勇等人[21]證實，對于作為健康體檢者的對照組，PCM組血管內(nèi)皮細胞ICAM-1的水平略低于對照組，而導(dǎo)管上皮細胞ICAM-1的水平高于對照組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

由上述學(xué)者文章中，可見在PCM這一疾病中，乳腺導(dǎo)管上皮和血管內(nèi)皮細胞中的ICAM-1扮演了重要的角色，且NF-κBp65也參與了其中。且ICAM-1表達與本病癥狀有緊密的聯(lián)系，或可作為其臨床判斷的指標(biāo)，進行應(yīng)用推廣。

6 結(jié)語

目前，對于PCM的各種研究，僅能從各個層面證明自身免疫紊亂在本病中起到的作用，還未曾有研究完全闡明本病的具體發(fā)病機制。但在未來，免疫學(xué)發(fā)病機制對于PCM的診斷、病情評估和治療可能會成為重要的有力的依據(jù)。通過改善乳腺局部免疫機能、調(diào)節(jié)免疫細胞的功能、改變?nèi)橄傥蓙y的免疫狀態(tài)等可能成為治療本病的一個方向。另外，還可以嘗試利用相關(guān)因子的受體拮抗劑或使用免疫抑制劑來治療本病。最理想化的治療是通過免疫治療使患者痊愈，從而消除了術(shù)后可能會造成乳房外形的美學(xué)改變，使患者獲益。