趙梅　蔣歆昶

【摘要】 目的：探討雙環(huán)醇片聯(lián)合異甘草酸鎂治療藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎（DIAIH）的效果及其對外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法：選取2015年1月-2017年10月在魯中礦業(yè)有限公司醫(yī)院就診的DIAIH患者90例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組45例。對照組給予糖皮質(zhì)激素及保肝等治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予雙環(huán)醇片聯(lián)合異甘草酸鎂治療。兩組均治療12周。比較治療前后兩組患者的臨床癥狀、體征、肝功能指標(biāo)、免疫球蛋白、外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，評價治療后的效果，記錄藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：對照組與觀察組有效受試者分別為43、42例。治療后，兩組ALT、AST、ALP、TBiL、IgG水平均低于治療前（P<0.05），觀察組IgA、CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T水平均低于治療前（P<0.05），IgM高于治療前（P<0.05）；且觀察組ALT、AST、ALP、TbiL、IgG、IgA、CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T水平均低于對照組（P<0.05），IgM高于對照組（P<0.05）。觀察組顯效率和總有效率分別為73.81%、90.48%，均高于對照組的46.51%、72.09%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：雙環(huán)醇片聯(lián)合異甘草酸鎂治療DIAIH具有較好的臨床療效，調(diào)節(jié)了外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平并促進(jìn)了平衡狀態(tài)的恢復(fù)，改善了肝功能指標(biāo)及免疫球蛋白水平，且具有較高的安全性，優(yōu)于常規(guī)糖皮質(zhì)激素/免疫抑制劑治療的效果。

【關(guān)鍵詞】 藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎； T淋巴細(xì)胞亞群； 雙環(huán)醇片； 異甘草酸鎂

Effect on Treatment of DIAIH by Bicyclol Tablets with Magnesium Isoglycyrrhizinate and Influence on Serum T Lymphocyte Subsets/ZHAO Mei，JIANG Xinchang.//Medical Innovation of China，2018，15（26）：0-014

【Abstract】 Objective：To explore the curative effect on treatment of DIAIH by Bicyclol Tablets with Magnesium Isoglycyrrhizinate and influence on serum T lymphocyte subsets.Method：A total of 90 DIAIH patients treated in Hospital of Luzhong Mining Co.，Ltd from January 2015 to October 2017 were selected.they were randomly divided into control group and observation group follow the random number table method，45 cases in each group.The control group was given glucocorticoids and liver protection treatment，and the observation group was given Bicyclol Tablets with Magnesium Isoglycyrrhizinate based on control group，and both groups were treated for 12 weeks.The clinical symptoms and signs，liver function indexes，immunoglobulins，and serum T lymphocyte subsets were compared before and after treatment，the curative effect was evaluated after treatment，and adverse drug reactions were recorded.Result：The effective cases in control group and observation group were 43 and 42 respectively.After treatment，the levels of ALT，AST，ALP，TBiL and IgG in the two groups were all lower than those before treatment（P<0.05），and IgA，CD3+T，CD4+T，and CD4+T/CD8+T in the observation group were lower than those before treatment（P<0.05），and IgM was higher than that before treatment（P<0.05）.In addition，the levels of ALT，AST，ALP，TbiL，IgG，IgA，CD3+T，CD4+T，CD4+T/CD8+T in the observation group were all lower than those in control group（P<0.05），and IgM was higher than that in those in control group（P<0.05）.The apparent efficiency and total efficiency of the observation group were 73.81% and 90.48%，respectively，which were higher than 46.51% and 72.09% of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：It has good clinical efficacy on treatment of DIAIH by Bicyclol Tablets with Magnesium Isoglycyrrhizinate，modulates serum T lymphocyte subsets level and promotes the recovery of balance，and improves liver function and immunoglobulin levels，also has high safety，so it has better curative effect than that of conventional glucocorticoid/immunosuppressor.

【Key words】 Drug induced autoimmune hepatitis； T lymphocyte subsets； Bicyclol Tablets； Magnesium Isoglycyrrhizinate

First-authors address：Hospital of Luzhong Mining Co.，Ltd，Laiwu 271100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.26.003

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)的一種原因不明的肝實質(zhì)損傷性疾病[1]。在免疫學(xué)上，AIH以自身抗體陽性，血漿總球蛋白、γ球蛋白和IgG升高為特點。文獻(xiàn)[2]研究表明，遺傳易感性和環(huán)境因素是AIH發(fā)生的主要因素，其中以藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎（drug induced autoimmune hepatitis，DIAIH）較為常見，是指因藥物觸發(fā)自身免疫反應(yīng)而引起的肝細(xì)胞損傷。目前，免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素是治療DIAIH的常用藥物，但臨床療效欠佳[3]。在臨床實踐中，本科室采用雙環(huán)醇片聯(lián)合異甘草酸鎂治療DIAIH，取得了較為滿意的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2017年10月在魯中礦業(yè)有限公司醫(yī)院就診的DIAIH患者90例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者的臨床資料符合2015年《藥物性肝損傷診治指南》關(guān)于藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者的臨床資料符合2010年《美國自身免疫性肝炎診療指南》關(guān)于AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，或肝活檢組織學(xué)符合AIH的表現(xiàn)；③依從性良好；④年齡18～75歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精性肝病、病毒性肝炎等其他原因所致的肝損傷；②心、肝、腎等重要臟器功能不全，惡性腫瘤，急性感染，或其他嚴(yán)重的內(nèi)外科疾?。虎蹖ρ芯克幬镞^敏或不耐受；④孕婦或哺乳期婦女或準(zhǔn)備受孕的育齡婦女；⑤精神疾患或嚴(yán)重的神經(jīng)官能癥；⑥近3個月內(nèi)參加其他臨床試驗研究者。（3）中止、剔除標(biāo)準(zhǔn)：①患者自行退出研究或失訪；②未按既定方案診療；③研究期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件者；④資料不全，影響觀察指標(biāo)評價。采用隨機數(shù)字表法，將入組患者分為對照組與觀察組，每組45例。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予糖皮質(zhì)激素強的松（醋酸潑尼松片）（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg×100片），一般5～10 mg/次，10～60 mg/d，從60 mg/d逐漸減量到10 mg維持治療，以及保肝等對癥支持治療。每4周為1個療程，連續(xù)用藥3個療程。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上，給予雙環(huán)醇片聯(lián)合異甘草酸鎂治療。雙環(huán)醇片（生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040467，規(guī)格：25 mg/片）2片/次，2次/d，口服。將異甘草酸鎂注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇正大天晴制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格：50 mg/支）150 mg溶于5%葡萄糖注射液250 mL中，1次/d，靜脈滴注。療程同對照組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀、體征 每4周隨訪患者1次，記錄患者的臨床癥狀與體征等。治療前后，復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)以及腎功能，記錄心電圖變化。

1.3.2 肝功能指標(biāo)及免疫球蛋白 分別于治療前、治療3個療程后，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5 mL，應(yīng)用Olympus AU5400自動生物化學(xué)分析儀檢測肝功能指標(biāo)，包括ALT、AST、ALP、TBiL等；采用羅氏E170電化學(xué)發(fā)光法檢測免疫球蛋白A（IgA）、IgM、IgG。

1.3.3 外周血T淋巴細(xì)胞亞群測定 分別于治療前、治療3個療程后，采用FACSC Calibur型流式細(xì)胞儀（美國BD公司）檢測外周血T淋巴細(xì)胞亞群，取外周血2 mL，肝素抗凝，按要求上機檢測，應(yīng)用Cell-Quest軟件分析。配套的PERCP-CD3/FITC-CD4/PE-CD8試劑盒購置于美國BD公司。

1.3.4 不良反應(yīng) 治療期間，記錄患者出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 治療3個療程后，進(jìn)行臨床療效評價。顯效：治療后，臨床癥狀、體征消失或顯著改善，肝功能各項指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：治療后，臨床癥狀、體征有所緩解，肝功能中TBiL下降>基數(shù)指標(biāo)的50%，但未恢復(fù)正常；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至加重。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，經(jīng)正態(tài)性及方差齊性檢驗，組內(nèi)兩兩比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)多重比較配對t檢驗，組間兩兩比較用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 對照組中，男17例，女28例，年齡28～65歲，平均（43.8±8.6）歲；病程1個月～10年，平均（4.2±1.6）年；肝功能嚴(yán)重?fù)p傷19例（ALT、AST≥2倍正常值）、輕度損傷26例（ALT、AST<2倍正常值）。觀察組中，男15例，女30例，年齡30～67歲，平均（45.1±9.2）歲；病程3個月～9年，平均（3.9±1.4）年；肝功能嚴(yán)重?fù)p傷17例、輕度損傷28例。兩組受試者的年齡分布、性別比例、病程及肝功能損傷程度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較 研究期間，對照組1例患者退出研究、1例患者失訪，有效受試者43例；觀察組1例患者退出研究、1例患者失訪、1例患者失訪未按既定研究方案診療，有效受試者42例。治療前，兩組患者ALT、AST、ALP、TBiL水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組ALT、AST、ALP、TBiL均低于治療前（P<0.05），且觀察組ALT、AST、ALP、TbiL均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組患者IgG、IgM、IgA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IgG均低于治療前，觀察組IgA低于治療前，IgM高于治療前（P<0.05），而對照組治療后IgM、IgA與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組IgG、IgA均低于對照組，IgM高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前，兩組患者CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T水平均低于治療前（P<0.05），而對照組治療后CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組患者治療后臨床效果比較 觀察組顯效率和總有效率分別為73.81%、90.48%，均高于對照組的46.51%、72.09%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，對照組出現(xiàn)頭暈2例、眼瞼水腫1例、臉頰部潮紅1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.30%；觀察組出現(xiàn)惡心（未嘔吐）2例、頭暈1例、臉頰部潮紅1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.11，P=1.33）。

3 討論

近年來，我國藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢。文獻(xiàn)[6]研究顯示，DILI已成為引發(fā)肝臟疾病的第3位原因，僅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病。DIAIH同時具備DILI和AIH的特征，匯管區(qū)及周邊可見淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及中央小葉壞死，甚至不同程度的肝纖維化或肝硬化的表現(xiàn)[7]。目前，臨床治療DIAIH多予以個體化糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑。但是，部分輕中癥患者可能并不是免疫抑制劑治療的絕對適應(yīng)證，而長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素多難以耐受或出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，這也是導(dǎo)致患者停藥最為主要的原因。

同其他肝臟疾病類似，肝臟炎癥及其所致的肝纖維化、肝硬化乃至肝功能衰竭等是DIAIH的主要病理生理學(xué)和病理組織學(xué)基礎(chǔ)[8]，因此從理論上而言，若能有效控制肝臟炎癥，就能減少肝細(xì)胞壞死、延緩肝纖維化進(jìn)展。基于此，本研究選用了兩種抗炎保肝類藥物用于DIAIH的治療。雙環(huán)醇片對DILI、免疫性肝損傷等具有明顯的保護(hù)作用，可有效改善肝組織炎性壞死病變，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平。文獻(xiàn)[9-11]研究顯示，雙環(huán)醇片的保肝抗炎活性可能與下列機制有關(guān)：（1）抑制匯管區(qū)炎性細(xì)胞、炎性因子（NF-κB、TNF-α、IL-1、iNOS等）浸潤，改善炎癥反應(yīng)；（2）調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的氧化還原平衡，清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化；（3）改善肝脂蛋白分泌，提高轉(zhuǎn)運效率；（4）保護(hù)肝細(xì)胞和細(xì)胞器（主要是線粒體）功能；（5）抑制膠原分泌，促進(jìn)膠原降解、吸收，進(jìn)而抑制肝纖維化的形成和發(fā)展。觀察組所使用的異甘草酸鎂是第4代甘草酸制劑，有效成分主要是高純度的18-α異構(gòu)體甘草酸，靜脈滴注后藥物可快速、集中分布于肝臟，進(jìn)而快速轉(zhuǎn)化為功效更強的甘草次酸，發(fā)揮抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝纖維化等作用[12]。文獻(xiàn)[13]研究顯示，異甘草酸鎂對D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有良好的保護(hù)作用，降低了血清轉(zhuǎn)氨酶水平，減少了炎性細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞變性壞死，并促進(jìn)了肝細(xì)胞再生，在機制方面的分析認(rèn)為這可能是通過轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad等信號通路發(fā)揮抑制肝纖維化作用的。

文獻(xiàn)[14-16]研究顯示，外周血T淋巴細(xì)胞亞群的檢測可作為包括免疫缺陷性疾病、惡性腫瘤等病癥診斷及判斷患者臨床療效、預(yù)后指標(biāo)的依據(jù)。基于此，本研究選用外周血T淋巴細(xì)胞亞群作為臨床療效的客觀評價指標(biāo)。在T淋巴細(xì)胞亞群中，CD3+T淋巴細(xì)胞為總T淋巴細(xì)胞，包括輔助性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞2個主要亞群，其中CD4+T淋巴細(xì)胞表征輔助性T細(xì)胞亞群，其主要功能為調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的活性；CD8+T淋巴細(xì)胞表征抑制性T細(xì)胞亞群，能抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，抑制細(xì)胞毒性

T細(xì)胞的殺傷功能。生理狀態(tài)下，CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群之間亦處于動態(tài)平衡[17-18]。治療前，CD3+T、CD4+T/CD8+T水平均高于參考值范圍水平，提示DIAIH免疫亢進(jìn)；治療后，觀察組CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T水平均低于治療前（P<0.05），且均低于對照組（P<0.05），這提示經(jīng)過系統(tǒng)的治療，觀察組患者的免疫亢進(jìn)狀態(tài)有所改善，且優(yōu)于對照組。此外，在肝功能指標(biāo)、免疫球蛋白水平，以及臨床療效方面，觀察組均顯示出優(yōu)于對照組的臨床治療效果，這與文獻(xiàn)[19-20]研究的結(jié)果是基本一致的。在不良反應(yīng)方面，兩組不良反應(yīng)均比較輕微，可能為糖皮質(zhì)激素的常見不良反應(yīng)。盡管觀察組增加了雙環(huán)醇片及異甘草酸鎂，但并未因此增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，提示觀察組方法具有較高的安全性。

綜上所述，可見雙環(huán)醇片聯(lián)合異甘草酸鎂治療DIAIH具有較好的臨床效果，顯著調(diào)節(jié)了外周血

T淋巴細(xì)胞亞群水平并促進(jìn)了平衡狀態(tài)的恢復(fù)，改善了肝功能指標(biāo)及免疫球蛋白水平，且具有較高的安全性，優(yōu)于常規(guī)糖皮質(zhì)激素/免疫抑制劑治療的效果，這對于DIAIH的臨床治療具有一定的參考意義和借鑒價值。

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（收稿日期：2018-03-26） （本文編輯：張爽）