張宏偉 沈群山

卵圓孔為人類胚胎時期維持心內右向左分流（right-left shunt，RLS）的重要孔道。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）因可見于約26%的成年人，長期以來被認為不會對血流動力學造成嚴重影響，無需特別干預［1］。近年來，隨著對偏頭痛、隱源性卒中及減壓病等認識不斷加深，發(fā)現(xiàn)PFO在其中起重要作用，并逐漸得到重視。目前，臨床中因PFO入院的患者絕大多數(shù)以偏頭痛作為首發(fā)癥狀。

偏頭痛為最常見的神經系統(tǒng)疾病之一，發(fā)病誘因多樣，以血管神經性為主。已有小樣本量研究顯示，PFO在偏頭痛病因中起重要作用，且多表現(xiàn)為先兆性偏頭痛，這可能與反常栓塞、神經體液因素、血栓事件等有關。對伴有偏頭痛及中～大量RLS的PFO患者患者行介入封堵治療有一定療效［2］。但目前對于伴有偏頭痛的PFO行介入封堵治療的大樣本量研究及中遠期預后尚不明確。本研究旨在分析探討伴偏頭痛的PFO患者行介入封堵治療的短中期療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2015年1月至2016年12月于恩施自治州中心醫(yī)院、湖北民族學院附屬民大醫(yī)院及武漢亞洲心臟病醫(yī)院以偏頭痛為主要癥狀來院就診并確診為PFO的成年患者238例，其中男性110例（46.2%），平均年齡（42.2±16.6）歲。按計算機產生的隨機數(shù)字分為介入組及對照組，每組119例。入選標準：（1）根據(jù)《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》［3］PFO診斷標準，行超聲心動圖及經顱多普勒聲學造影確診為PFO；（2）存在介入封堵適應證（以下任意一項或以上）：①不明原因卒中或短暫性腦缺血發(fā)作合并PFO，有中～大量RLS；②頑固性或慢性偏頭痛合并PFO，有中～大量RLS；③PFO合并靜脈血栓形成高危因素、靜脈血栓形成、下肢靜脈曲張或瓣膜功能不全，有中～大量RLS；④高危PFO，包括PFO合并房間隔膨出瘤、間隔活動度過大、大的PFO、PFO合并靜息RLS；⑤合并PFO的特殊職業(yè)（如高空作業(yè)人員、運動員、潛水員、長途貨車司機等）；（3）患者手術意愿強烈。排除標準：（1）惡性腫瘤、高血壓病、急性心肌梗死及急性腦血管病等患者；（2）精神系統(tǒng)疾病，藥物及酒精濫用、依賴史；（3）有除頭痛以外的長期慢性疼痛病史。本研究通過武漢亞洲心臟病醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

全部患者行右心聲學造影及經顱多普勒聲學造影檢查。介入組患者入院后給予介入封堵治療，并于術后1、6個月進行隨訪，復查超聲心動圖、右心聲學造影及經顱多普勒聲學造影檢查。對照組暫不行介入封堵治療，予阿司匹林或布洛芬對癥治療，觀察1個月后或頭痛癥狀明顯加重時進行隨訪，行超聲心動圖、右心聲學造影及經顱多普勒聲學造影檢查，對癥狀無明顯好轉，且手術意愿強烈的患者行介入封堵治療，封堵術后1、6個月進行隨訪，復查超聲心動圖、右心聲學造影及經顱多普勒聲學造影檢查，合并納入介入組（圖1）。

所有行介入封堵治療的患者均根據(jù)《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》［3］中操作標準進行。簡要操作如下：局部浸潤麻醉后穿刺股靜脈，常規(guī)行右心導管檢查后將6 F端孔導管通過卵圓孔送至左心房或左上肺靜脈；沿導管送入0.035 in（1 in=2.54 cm）長210 mm加硬導絲；撤出導管，沿導絲送入輸送鞘管；撤出導絲，沿鞘管送入裝有封堵器的輸送桿至左心房后回撤鞘管釋放封堵器左盤?；爻槿纵斔拖到y(tǒng)至感到阻力，監(jiān)視器或超聲心動圖確認封堵器左盤面與左心房緊密相貼時逐步釋放腰部，使其完全置于卵圓孔內，固定輸送桿同時回撤外鞘管使右心房面張開貼于右心房。反復推拉輸送桿，經監(jiān)視器及超聲心動圖證實封堵器位置及形態(tài)良好后釋放封堵器。術畢壓迫止血，常規(guī)予抗血小板治療6個月?；颊呔x用北京華醫(yī)圣杰科技有限公司的PFO封堵器。

1.3 觀察指標

主要觀察指標包括癥狀學和影像學兩方面。癥狀學主要為偏頭痛癥狀是否緩解，對偏頭痛癥狀以發(fā)作程度減輕、頻率減少及持續(xù)時間縮短，滿足其一記為緩解，其中一項存在加重即記為惡化，余記為無效。影像學觀察指標主要為右心聲學造影及經顱多普勒聲學造影檢查，根據(jù)《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》［3］將RLS分為0、Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ級。全部患者術前均為Ⅱ級或Ⅲ級。以級數(shù)降低提示RLS減輕，記為有效；級數(shù)升高提示RLS增多，記為惡化；級數(shù)不變提示RLS無變化，記為無效。次要指標為手術成功率及術后并發(fā)癥（包括但不限于：封堵失敗，需經房間隔穿刺行封堵治療，需外科手術取出封堵器，因手術導致高度房室傳導阻滯需行永久起搏器治療，需手術解決的心包積液等）。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進行處理。計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用例（百分比）表示，組間比較采用秩和檢驗或卡方檢驗。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料情況比較

所有患者均有偏頭痛癥狀，其中先兆性偏頭痛患者145例（60.9%）。兩組患者年齡、性別比例、先兆性偏頭痛比例、RLS為Ⅲ級及Ⅱ級比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。介入組119例患者全部手術成功，術后1個月全部患者完成隨訪，術后6個月時失訪5例。對照組患者完成1個月（或因癥狀加重入院）隨訪后，其中86例患者因癥狀無緩解或有強烈手術意愿行介入封堵治療，全部封堵成功，其中1例于術后1個月時失訪，另有5例于術后6個月失訪（圖1）。

2.2 兩組患者術后1個月隨訪情況比較（表2）

表1 兩組患者基線資料情況比較

圖1 技術路線圖

表2 兩組患者1個月后偏頭痛及RLS情況比較［例（%）］

介入組患者偏頭痛緩解率（78.2%比13.4%，p＜0.001）、右心聲學造影查RLS緩解率（82.4%比7.6%，p＜0.001）及經顱多普勒聲學造影查RLS緩解率（87.4%比9.2%，p＜0.001）均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。

2.3 介入封堵治療患者術后隨訪情況

介入組全部119例及對照組中86例，共205例患者行介入封堵治療并全部成功。對所有介入封堵患者術后1、6個月進行隨訪，術后1個月時隨訪患者204例，術后6個月隨訪患者194例。兩次隨訪中偏頭痛癥狀緩解患者數(shù)分別為156例及170例［76.5%（156/204）比87.6%（170/194），χ2=8.355，P=0.004］，惡化分別為7例及5例［3.4%（7/204）比2.6%（5/194），χ2=0.248，P=0.618］，無效分別為41例及19例［20.1%（41/204）比9.8%（19/194），χ2=8.247，P=0.004］。右心聲學造影復查RLS顯示，術后1、6個月緩解患者數(shù)分別為166例及185例［81.4%（166/204）比 95.4%（185/194），χ2=18.683，p＜0.001］，惡化分別為3例及4例［1.5%（3/204）比2.1%（4/194），χ2=0.201，P=0.654］，無效分別為35例及5例［17.2%（35/204）比2.6%（5/194），χ2=23.381，P=0.001］。經顱多普勒聲學造影復查RLS顯示，術后1、6個月緩解患者數(shù)分別為185例及183例［90.7%（185/204）比94.3%（183/194），χ2=1.894，P=0.196］，惡化均為2例［1.0%（2/204）比1.0%（2/194），χ2=0.003，P=0.960］，無效分別為17例及9例［8.3%（17/204）比4.6%（9/194），χ2=2.220，P=0.136］。

2.4 介入封堵治療手術并發(fā)癥情況

隨訪過程中，全部行介入封堵治療的205例患者未見封堵器脫落、移位等并發(fā)癥發(fā)生。有9例（4.4%）患者出現(xiàn)手術并發(fā)癥，無患者死亡或因手術導致再入院等嚴重不良事件發(fā)生。9例手術并發(fā)癥患者中4例（2.0%）患者因初次封堵器型號選擇失誤，更換封堵器型號后封堵成功；1例（0.5%）患者術中誘發(fā)心房顫動，予胺碘酮轉復后6個月內隨訪未出現(xiàn)心房顫動復發(fā)；2例（1.0%）患者術后出現(xiàn)心包積液，其中1例考慮術中左心耳損傷、穿孔，另1例原因不明，全部2例患者予對癥治療后數(shù)日內好轉，未出現(xiàn)病情惡化；2例（1.0%）患者術中出現(xiàn)血壓、心率下降，伴大汗，其中1例考慮血管迷走神經反射，予對癥治療后好轉，另1例考慮氣體栓塞冠狀動脈所致，查肌鈣蛋白50～100 ng/L，心電圖示V1～V4導聯(lián)ST-T抬高，予對癥處理后第2天復查心電圖及肌鈣蛋白好轉。

3 討論

偏頭痛是神經系統(tǒng)最常見的疾病（癥狀），其發(fā)病原因及分類多種多樣。目前多依據(jù)國際頭痛組織頭痛疾患的國際分類將偏頭痛分為六大類（包括無先兆性偏頭痛；有先兆性偏頭痛；兒童周期綜合征，常為偏頭痛的先驅；視網膜偏頭痛；偏頭痛并發(fā)癥；可能偏頭痛），其中第一大類無先兆性偏頭痛約占全部偏頭痛患者80%，而第二大類有先兆性偏頭痛約占10%［4］。已有研究發(fā)現(xiàn)，PFO可引起不明原因的缺血性卒中、偏頭痛、腦白質病變及減壓病等神經系統(tǒng)疾?。?-5］。目前推測，PFO導致偏頭痛可能的原因包括：（1）反常性栓塞，即靜脈系統(tǒng)內形成的血栓經卵圓孔穿過房間隔進入動脈系統(tǒng)，栓子隨血液入腦，形成臨床癥狀［6］；（2）本應通過靜脈系統(tǒng)進入肺循環(huán)，并在肺循環(huán)中代謝分解的某些神經體液因子，通過未閉的卵圓孔直接未經代謝降解進入體循環(huán)系統(tǒng)，并發(fā)揮其生化功能，導致神經系統(tǒng)損傷或癥狀；（3）未閉的卵圓孔可能在某些特定條件下（如伴有房間隔膨出瘤、肺動脈高壓等）導致心房內血流短暫性紊亂，出現(xiàn)湍流導致心房腔內血栓形成，并脫落至顱內動脈［7-8］。鑒于以上原因，PFO可能導致患者出現(xiàn)神經系統(tǒng)病變。結合目前研究結果， 對伴有偏頭痛及中～大量RLS的PFO患者行介入封堵治療有一定療效［9］。但目前國內鮮有100例以上的大樣本研究［10］。本研究通過對238例偏頭痛伴PFO患者通過隨機分組及長達6個月的隨訪，觀察介入封堵治療的療效及安全性，為目前湖北地區(qū)最大樣本量研究，旨在探索及驗證PFO介入封堵治療的適應證。

通過對本研究238例患者癥狀進行分析，提示，偏頭痛伴PFO患者中，先兆性偏頭痛占60.9%，略高于既往研究結果，這可能與PFO特定的病理生理特點相關［11］。對兩組患者進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，在1個月后隨訪時，與對照組相比，介入組1個月后聲學造影提示的RLS可得到顯著緩解，同時偏頭痛癥狀好轉情況明顯更優(yōu)。這可能由于介入封堵治療有效關閉了房水平的RLS，使反常栓塞及其他神經體液遞質無法進入體循環(huán)系統(tǒng)，故偏頭痛癥狀可得到有效緩解。

通過對全部行介入封堵治療的患者進行6個月隨訪可見，仍有部分患者癥狀無明顯好轉，且右心聲學造影提示RLS未得到有效減少，可能與患者存在封堵器尚未完全內皮化導致殘余分流或小肺動-靜脈瘺有關，亦有可能與封堵術后早期（1個月時）因封堵器導致卵圓孔進一步開放，且尚未內皮化完全有關。癥狀緩解與RLS減少的患者比例大致相同，提示兩者間可能存在相關性，尚需進一步研究證實。術后6個月隨訪時，介入封堵患者偏頭痛癥狀及RLS緩解率均高于85%，其中經顱多普勒聲學造影緩解率更是高達95%以上，提示介入封堵治療對PFO伴偏頭痛患者中期有效率高。

本研究中介入封堵治療并發(fā)癥發(fā)生率為4.4%，依發(fā)生率由高至低依次為：因型號不合適術中更換封堵器2.0%、術后心包積液1.0%、術中血管迷走神經反射0.5%、氣體栓塞0.5%、心律失常0.5%。全部給予對癥治療后好轉，未發(fā)生嚴重不良事件，證明介入封堵治療總體安全性較高。

目前，各大國際指南及專家共識均推薦對于伴有中量以上RLS的PFO患者，若存在頑固性/慢性偏頭痛或栓塞事件的高危因素，為介入封堵的適應證，其有效率及安全性均較高［3，12］。這與本研究結果相符。但既往研究因樣本量較小，或因失訪率較高，導致結果尚存在爭議［13］。本研究通過對238例患者分組對照，及205例介入封堵患者術后為期6個月的隨訪，提示介入封堵治療安全有效。但本研究樣本篩選嚴格，僅觀察偏頭痛伴PFO患者的封堵效果，為非盲對照，且癥狀為主觀感受，不能排除“安慰劑效應”導致患者癥狀緩解，因而研究局限性較大。同時，術后遠期預后仍需進一步長期隨訪研究。