楊秀秀 蘇工

冠狀動(dòng)脈非罪犯病變的快速進(jìn)展是成功實(shí)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后所要面臨的一個(gè)重要問題。Park等［1］報(bào)道，PCI術(shù)后患者非罪犯病變1年的進(jìn)展比例為7.7%，2年為14%，3年為16%。陳文明等［2］研究顯示，PCI術(shù)后患者非罪犯病變1年的進(jìn)展比例為28%?？焖龠M(jìn)展的非罪犯病變嚴(yán)重影響了已成功進(jìn)行PCI患者的預(yù)后。但是這些病變的血管影像學(xué)特征是怎樣的，在冠狀動(dòng)脈造影中怎樣識別，在血管內(nèi)超聲成像檢查（IVUS）或者光學(xué)相干斷層成像（OCT）中又有什么特征，目前研究較少，因此對預(yù)后的評估面臨困難。在冠心病二級預(yù)防方面，非罪犯病變的快速進(jìn)展提示，目前針對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的病理生理學(xué)機(jī)制采取的干預(yù)措施仍然不完善。

血糖變異性也稱血糖波動(dòng)，反映血糖水平在其波動(dòng)高值和低值間變化動(dòng)蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)。提供了獨(dú)立于糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖、餐后血糖之外血糖變化的信息，是反映血糖控制狀況的另一維度［3］。有研究表明，HbA1C水平相同時(shí)，血糖波動(dòng)幅度仍可能存在差異［4］。并且，血糖變異性與HbA1C無顯著相關(guān)性［5］。

一直以來，無論冠心病一級還是二級預(yù)防，對于血糖的控制都是以HbA1C水平（即平均血糖水平）作為衡量是否達(dá)標(biāo)的指標(biāo)［6］。然而，近年來的研究顯示，與平均血糖水平相比，血糖波動(dòng)幅度與全因死亡及大血管病變之間相關(guān)性更大［7-9］。已有研究顯示，2型糖尿病患者的血糖變異性影響冠狀動(dòng)脈病變程度［10］。本研究進(jìn)一步明確血糖變異性對2型糖尿病合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者非罪犯病變快速進(jìn)展的影響，以更為有效地評估此類患者行PCI術(shù)后預(yù)后的相關(guān)因素，以及探索更為合理、全面的預(yù)防及治療策略。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2014年1月至2017年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院住院的2型糖尿病合并ACS患者260例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）ACS定義為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（UA）；（2）2型糖尿病患者；（3）于罪犯病變部位成功置入支架，術(shù)后TIMI 血流Ⅲ級；（4）術(shù)后（12±2）個(gè)月再次行冠狀動(dòng)脈造影檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺乏知情同意的患者；（2）曾經(jīng)有ACS病史或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史；（3）首次冠狀動(dòng)脈造影未發(fā)現(xiàn)臨床有意義的狹窄和急性、亞急性支架內(nèi)血栓形成患者；（4）臨床一般狀況不好；（5）臨床失訪或缺乏2次造影檢查的患者。

1.2 研究方法及觀察指標(biāo)

所有患者經(jīng)右側(cè)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈入徑行冠狀動(dòng)脈造影和PCI，造影前經(jīng)冠狀動(dòng)脈直接注射硝酸甘油以消除潛在的冠狀動(dòng)脈痙攣。結(jié)合心電圖、超聲心動(dòng)圖的室壁運(yùn)動(dòng)異常以及心肌核素灌注缺損，造影顯示狹窄最嚴(yán)重或存在血栓且形態(tài)復(fù)雜的病變以及2種情況同時(shí)存在的病變被判定為罪犯病變。平均（12±2）個(gè)月后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影?？焖龠M(jìn)展的非罪犯冠狀動(dòng)脈病變定義為：首次冠狀動(dòng)脈造影管腔直徑狹窄≥50%的病變，第二次造影內(nèi)徑減少≥10%；首次造影管腔狹窄＜50%的病變，第二次造影內(nèi)徑減少≥30%；首次造影冠狀動(dòng)脈正常，第二次造影為新發(fā)病變，較之前正常時(shí)內(nèi)徑減少≥30%；首次造影無論為任何程度的狹窄病變，第二次造影進(jìn)展為完全閉塞病變。只要符合上述至少1條即定義為快速進(jìn)展。緩慢進(jìn)展的非罪犯病變是指不符合上述快速進(jìn)展病變特點(diǎn)的冠狀動(dòng)脈病變。并根據(jù)這個(gè)定義將所有納入患者分為快速進(jìn)展組（68例）和緩慢進(jìn)展組（192例）。

采取外周靜脈血檢測所有患者血常規(guī)、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）、空腹血糖、HbA1C等。生化指標(biāo)測定采用日立747全自動(dòng)生化分析儀。HbA1C采用高壓液相離子交換層析法測定（日本Tosoh-723G7全自動(dòng)HbA1C分析儀），參考范圍4%～6%。

患者行PCI后穩(wěn)定期采取動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS，美敦力，美國）進(jìn)行連續(xù)3 d的血糖監(jiān)測，反映血糖波動(dòng)情況。CGMS通過置于腹部的皮下感應(yīng)探頭每天自動(dòng)記錄288個(gè)血糖值，每天至少輸入4次指端血糖值進(jìn)行校正，有效監(jiān)測范圍2.2～22.2 mmol/L。動(dòng)態(tài)血糖評估參數(shù)：（1）日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）；（2）日間血糖平均絕對差（MODD）；（3）餐后血糖波動(dòng)幅度（PPGE）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x-±s）表示，所有變量均行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，組間比較采用 t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。影響因素分析采用多因素logistic回歸分析。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線資料比較

兩組患者年齡、性別比例、體重指數(shù)（BMI）、高血壓病和高血脂癥比例、入院時(shí)臨床診斷情況、出院和隨訪用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者治療前后生化資料比較

兩組患者在入院及隨訪時(shí)TC、LDL-C、HDL-C、TG、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。快速進(jìn)展組hs-CRP入院時(shí)與緩慢進(jìn)組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.764）；但隨訪時(shí)明顯高于緩慢進(jìn)展組［（6.34±6.01）mg/L比（3.78±3.98）mg/L，p＜0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 兩組患者血糖代謝比較

快速進(jìn)展組MAGE［（3.96±1.46）mmol/L比（3.25±1.27）mmol/L，p＜0.001］和PPGE［（4.23±1.80）mmol/L比（3.52±1.42）mmol/L，p＜0.001］水平的明顯高于緩慢進(jìn)展組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者M(jìn)ODD水平、HbA1C和空腹血糖水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。

2.4 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影特征比較

快速進(jìn)展組單支病變比例（29.4%比51.6%，p＜0.001）顯著低于緩慢進(jìn)展組；而三支病變比例（36.8%比18.2%，p＜0.001）顯著高于緩慢進(jìn)展組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者雙支病變比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（33.8%比30.2%，P=0.203）。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

表2 兩組患者治療前后生化資料比較（

表2 兩組患者治療前后生化資料比較（

注：TC，總膽固醇；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；TG，三酰甘油；hs-CRP，超敏C反應(yīng)蛋白；eGFR，估算的腎小球?yàn)V過率

項(xiàng)目 快速進(jìn)展組（68例）緩慢進(jìn)展組（192例） P值TC（mmol/L） 入院時(shí) 4.91±1.23 5.09±1.12 0.481隨訪時(shí) 3.95±1.11 3.85±0.94 0.502 LDL-C（mmol/L） 入院時(shí) 2.95±0.91 2.74±0.86 0.295隨訪時(shí) 2.17±0.69 2.09±0.58 0.311 HDL-C（mmol/L） 入院時(shí) 0.98±0.22 1.13±0.31 0.268隨訪時(shí) 1.09±0.21 1.19±0.28 0.294 TG（mmol/L） 入院時(shí) 2.23±1.12 2.09±0.98 0.376隨訪時(shí) 1.87±0.91 1.69±0.87 0.351 eGFR［ml/（min·1.73m2）］ 入院時(shí)85.36±20.0381.65±18.360.496隨訪時(shí) 84.44±19.8782.01±18.97 0.518 hs-CRP（mg/L） 入院時(shí) 10.01±11.029.85±10.57 0.764隨訪時(shí) 6.34±6.01 3.78±3.98 ＜0.001

2.5 非罪犯病變快速進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

通過單因素分析得到，影響非罪犯病變快速進(jìn)展與否的自變量有三支血管病變（p＜0.001）、MAGE（p＜0.001）、PPGE（p＜0.001）和hs-CRP（p＜0.001）。以非罪犯病變快速進(jìn)展與否為因變量（賦值：非罪犯病變快速進(jìn)展組=1，非罪犯病變緩慢進(jìn)展組=0），以三支血管病變、MAGE、PPGE和hs-CRP為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，MAGE（P=0.008）、hs-CRP（P=0.009）、三支血管病變（P=0.034）是非罪犯病變快速進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

3 討論

本研究顯示，MAGE、hs-CRP水平、三支血管病變是2型糖尿病合并ACS患者非罪犯病變快速進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kaski等［11］研究顯示，穩(wěn)定型心絞痛患者復(fù)雜病變與病變快速進(jìn)展有關(guān)。Zouridakis等［12-13］報(bào)道病變快速進(jìn)展與hs-CRP升高、內(nèi)皮功能失調(diào)、巨噬細(xì)胞活性增高有關(guān)。而有關(guān)血糖變異性與病變快速進(jìn)展的研究極少。

關(guān)于糖尿病對靶器官的損傷，早期研究多關(guān)注于長期慢性持續(xù)性高血糖與并發(fā)癥的關(guān)系。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）［14-15］、糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）［16］明確提出HbA1C作為血糖水平與發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，HbA1C是衡量糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，相同的HbA1C水平，慢性并發(fā)癥的發(fā)生并不相同，且有時(shí)HbA1C水平并不高，但并發(fā)癥出現(xiàn)較早［17］。

表3 兩組患者血糖代謝比較

表3 兩組患者血糖代謝比較

注：HbA1C，糖化血紅蛋白；MAGE，日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度；MODD，日間血糖平均絕對差； PPGE，餐后血糖波動(dòng)幅度

項(xiàng)目 快速進(jìn)展組（68例）緩慢進(jìn)展組（192例） P值空腹血糖（mmol/L） 8.12±2.53 7.89±2.24 0.521 HbA1C（%） 7.82±1.61 7.68±1.56 0.462 MAGE（mmol/L） 3.96±1.46 3.25±1.27 ＜ 0.001 MODD（mmol/L） 2.62±1.09 2.53±1.06 0.386 PPGE（mmol/L） 4.23±1.80 3.52±1.42 ＜ 0.001

表4 非罪犯病變快速進(jìn)展影響因素的多因素logistic回歸分析

近年來基礎(chǔ)與臨床研究均表明，糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展不僅與整體（持續(xù)）血糖水平相關(guān)，而且與血糖波動(dòng)性（穩(wěn)定性）密切相關(guān)，其對靶器官的損傷主要通過慢性持續(xù)高血糖和血糖波動(dòng)兩種方式體現(xiàn)［18-21］。Quagliaro 等［22］在培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，分別給予正常葡萄糖（5 mmol/L）、高糖（20 mmol/L）和波動(dòng)性糖濃度（5 mmol/L和20 mmol/L每24 h交替）的培養(yǎng)環(huán)境，2周后發(fā)現(xiàn)波動(dòng)性高血糖組的細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能障礙以及細(xì)胞凋亡數(shù)目最為顯著。Watada等［23］研究血糖波動(dòng)與糖尿病大血管病變的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，與持續(xù)性高血糖組相比，血糖波動(dòng)組單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附明顯增加，且一般的抗氧化劑不能減少此種黏附。DCCT/EDIC研究［24］證實(shí)，在HbA1C相同水平下，血糖波動(dòng)組頸動(dòng)脈內(nèi)膜最厚。DECODE研究［25］表明血糖波動(dòng)大小更能預(yù)測全因死亡和大血管病變。以上研究均提示，血糖波動(dòng)對細(xì)胞、組織及血管的損傷更大。

比較血糖波動(dòng)與持續(xù)高血糖狀態(tài)對血管并發(fā)癥影響的研究是近些年來才得到關(guān)注的。血糖波動(dòng)和冠心病之間關(guān)系的研究尚處于起步階段。國內(nèi)外相關(guān)研究多著重于血糖波動(dòng)和冠心病心血管事件之間的關(guān)系。已有研究顯示，在2型糖尿病患者中MAGE影響冠狀動(dòng)脈的病變程度［10］。但血糖波動(dòng)對于2型糖尿病合并ACS患者非罪犯病變快速進(jìn)展的影響在國內(nèi)尚未見到相關(guān)報(bào)道，國外報(bào)道也極少。且有關(guān)血糖波動(dòng)與冠心病之間關(guān)系的研究對于血糖波動(dòng)的計(jì)算都采用空腹及餐后測血糖的方法，并不能準(zhǔn)確反映全天血糖波動(dòng)情況。而本研究對于血糖波動(dòng)情況采用CGMS，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)血糖檢測手段的不足。CGMS是一個(gè)類似于24 h動(dòng)態(tài)心電圖的微創(chuàng)血糖監(jiān)測系統(tǒng)，通過檢測皮下組織間隙液的葡萄糖水平而反映血糖水平，能夠?qū)颊哌M(jìn)行3 d（72 h）動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測，全面反映血糖變化參數(shù)［26］。該項(xiàng)技術(shù)于1999年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。中國于2002年開始CGMS的應(yīng)用及研究。CGMS的優(yōu)勢為臨床提供了新的評價(jià)血糖波動(dòng)幅度的手段。由于采用以上方法，使得本研究精確性和可靠性大幅度提升。

MAGE是反映患者日內(nèi)血糖波動(dòng)變化的評估參數(shù)，其優(yōu)點(diǎn)是準(zhǔn)確且其變化不依賴于血糖整體水平，被認(rèn)為是評估血糖波動(dòng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。PPGE是評價(jià)餐后血糖波動(dòng)幅度的重要參數(shù)。MODD是評價(jià)日間血糖波動(dòng)的參數(shù)。本研究結(jié)果顯示，與緩慢進(jìn)展組相比，快速進(jìn)展組MAGE和PPGE水平明顯更高，兩組患者HbA1C和空腹血糖水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。說明在兩組患者整體血糖水平相同的情況下，快速進(jìn)展組患者血糖波動(dòng)性更大。多因素logistic回歸分析顯示，MAGE、hs-CRP、三支血管病變是非罪犯病變快速進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示在2型糖尿病合并ACS患者中血糖變異性在促使非罪犯病變的快速進(jìn)展中具有重要作用。

多因素logistic回歸分析顯示，三支血管病變（P=0.034）、MAGE（P=0.008）、hs-CRP（P=0.009）是非罪犯病變快速進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中，三支血管病變（P=0.034），考慮樣本量不夠大，增加樣本量后該P(yáng)值可能會得出更加顯著有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。當(dāng)非罪犯病變和罪犯病變在同一支血管上時(shí)，對于罪犯病變的介入干預(yù)有可能會損傷到非罪犯病變，從而導(dǎo)致非罪犯病變的快速進(jìn)展。

總之，本研究結(jié)果顯示，對于2型糖尿病合并ACS患者，MAGE、hs-CRP和三支血管病變是非罪犯病變快速進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血糖波動(dòng)性的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該得到廣泛關(guān)注。減少血糖波動(dòng)、保持血糖平穩(wěn)可以減緩2型糖尿病合并ACS患者非罪犯病變的快速進(jìn)展。