劉 丹，張勤華

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征，約占無排卵性不孕婦女80%[1]。有報道統(tǒng)計，PCOS在生育期婦女發(fā)病率為9%～18%[2-3]，占不孕患者的30%～40%[4]。其主要特征為月經(jīng)失調、持續(xù)性無排卵、肥胖、多毛、不孕以及卵巢體積的增大[5]。PCOS患者基本病理生理改變是雄激素過多、促性腺激素分泌失調和胰島素抵抗，其病因及病理機制尚未完全闡明。隨著以體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）為代表的輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）的發(fā)展，IVF-ET已成為治療不孕癥最有效的方法，而胚胎質量是決定IVF-ET成功與否的重要因素[6-8]。IVF人群總體優(yōu)質胚胎率約為65%，妊娠率為30%～45%[9]，而PCOS患者優(yōu)質胚胎率平均為56%左右[10-11]，臨床妊娠率僅為32.0%[12]，遠低于不伴有PCOS的IVF患者。這意味著PCOS患者行IVF治療盡管胚胎數(shù)量與總體IVF人群相差不大，但胚胎的質量卻相差甚多，且易發(fā)生OHSS等并發(fā)癥。在不發(fā)生OHSS的情況下，如何才能有效提高PCOS患者的胚胎質量是本研究的重點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部病例來自于2015年5月—2016年4月就診于上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院生殖中心，擬行IVF治療并符合納入標準的患者58例。按照非隨機對照觀察法分為對照組（達英-35+二甲雙胍）31例和中藥組（蒼附排卵湯）27例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參考2003年European Society of Human Reproduction and Embryology and American Society for Reproductive Medicine（ESHRE/ASRM）鹿特丹會議推薦的PCOS 診斷標準[13]（符合3項中的至少2項）：1）偶發(fā)排卵或持續(xù)性無排卵；2）高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)（如痤瘡、多毛等）；3）在月經(jīng)周期或黃體酮撤退后出血的3～5 d進行超聲檢查，顯示單側或雙側卵巢有多于12個且直徑2～9 mm 的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和（或）卵巢體積增大（每側＞10 mL），并除外高T血癥的其他原因（如高泌乳素血癥、先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、雄激素分泌性腫瘤等）。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 痰瘀互結證不孕病辨證標準參考全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學》第9版[14]，國家技術監(jiān)督局 1997 年 10 月 1 日發(fā)布實施的《中華人民共和國國家標準-中醫(yī)臨床診療術語證候部分》[15]及《中西醫(yī)臨床生殖醫(yī)學》[16]。

1.3 病例納入標準 1）因輸卵管因素和（或）排卵障礙行IVF的患者；2）男方精液結果正常；3）符合PCOS及中醫(yī)痰瘀互結證型辨證標準；4）年齡25～40歲；5）體質量指數(shù)（BMI）≥24 kg/m2；6）3個月內未釆取任何促排卵類藥物及其他中藥、中成藥物治療；7）自愿簽署知情同意書者。

1.4 病例排除標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[17]及《女性不孕癥的中西醫(yī)結合診療標準》[18]的有關內容擬定。

1.5 治療方法 IVF-ET治療：采用微刺激方案。月經(jīng)第3日開始口服克羅米芬（CC）1次/d，2粒/次，人絕經(jīng)期尿促性腺激素（HMG）隔日肌肉注射150 u。3 d后根據(jù)患者激素水平及卵泡大小停服克羅米芬或改為1粒/d口服，同時調整HMG用量。超聲監(jiān)測有2個卵泡直徑≥18 mm或至少3個卵泡直徑≥17 mm時停用HMG，當晚20：00 予人絨毛膜促性腺激素（HCG，麗珠公司）4000-8000U肌肉注射扳機，34～36 h后在陰道B超引導下穿刺取卵，采卵后行體外受精。本試驗采用全胚胎冷方案。

對照組在進入周期前1個月服用達英-35（1次/d，1粒/次）+二甲雙胍（2次/d，1粒/次）。中藥組患者在進入周期前1月經(jīng)凈后開始服用蒼附排卵湯，月經(jīng)來潮后停服，經(jīng)凈后聯(lián)合COH繼續(xù)服用直至扳機日。蒼附排卵湯組成：蒼術10 g，香附12 g，制膽南星12 g，陳皮9 g，炒白術10 g，茯苓15 g，仙茅12 g，淫羊藿15 g，鹿角霜9 g，川芎10 g，紅花9 g，益母草15 g。達英-35（Diane-35，藥物名：炔雌醇環(huán)丙孕酮片），規(guī)格2.035 mg/片，由德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產(chǎn)。格華止（metformin，藥物名：鹽酸二甲雙胍片），規(guī)格 500 mg/片，由中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)。中藥服法：免煎劑，2次/d，早晚飯后溫服。藥材均來自上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院免煎藥房。

胚胎質量評估：依胚胎發(fā)育速度及形態(tài)學評分[19]將胚胎分成4級。Ⅰ級：卵裂球大小均勻，胞質均質透明，無碎片；Ⅱ級：卵裂球大小均勻，碎片＜20%；Ⅲ級：卵裂球大小不均等，碎片較多（20%～50%）；Ⅳ級：卵裂球大小不均等，碎片＞50%。本實驗室按照上述的胚胎質量評分標準，Ⅰ、Ⅱ級胚胎為優(yōu)質胚胎。1.6 資料觀察 1）治療前一般情況觀察：記錄患者姓名、年齡、月經(jīng)史、病程、孕產(chǎn)史、手術史、身高、體質量等。2）治療前后觀察指標：BMI指數(shù)，中醫(yī)證候評分、卵巢反應、Gn用藥情況、激素水平、胚胎質量等情況。

1.7 統(tǒng)計方法 一般數(shù)據(jù)資料采用描述性分析。對于服從正態(tài)分布且方差齊者，組內對比采用成對t檢驗，組間對比采用成組t檢驗，統(tǒng)計結果以均數(shù)±標準差（±s）表示。不服從正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)分析使用SPSS 18.0，統(tǒng)計檢驗以P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 中醫(yī)證候及BMI指數(shù)比較 中藥組治療后BMI指數(shù)及證候評分均低于治療前（P＜0.05），對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義；中藥組治療前后各項中醫(yī)證候比較，其中治療后月經(jīng)顏色有明顯的改善（P＜0.05），其余比較無統(tǒng)計學意義。見表1、表2。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評分、BMI比較（±s）

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評分、BMI比較（±s）

注：與治療前比較，## P＜0.01

組 別 BMI/kg/m2 中醫(yī)證候評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 26.03±2.8926.05±2.89 24.87±7.71 25.06±7.82中藥組 26.42±3.69 25.51±3.23##24.67±7.74 23.41±6.70##

2.2 卵巢反應性比較 2組促排天數(shù)、Gn用量、卵泡生長情況比較均無統(tǒng)計意義（P＞0.05）。

2.3 2組獲卵及胚胎情況比較 2組獲卵數(shù)、MII卵數(shù)、受精數(shù)、卵裂數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。中藥組MII卵率及優(yōu)胚率明顯高于對照組（P＜0.01），受精率、卵裂率、可用胚胎率2組比較差異無統(tǒng)計學意義。見表3、表4、表5。2.4 2組OHSS發(fā)生率比較 31例對照組受試者中輕度OHSS發(fā)生2例，發(fā)生率6.45%，未發(fā)生中度及重度OHSS；中藥組20例，受試者中輕度OHSS 1例，發(fā)生率5%，無中重度OHSS發(fā)生。

表2 中藥組治療前后證候評分比較（±s，n=27）

表2 中藥組治療前后證候評分比較（±s，n=27）

注：與治療前比較，# P＜0.05

時 間 經(jīng)量 經(jīng)色 經(jīng)質 胸悶泛惡 頭暈頭重 四肢倦怠治療前 3.52±1.70 3.78±1.70 4.07±1.52 2.52±2.12 1.33±1.84 0.89±1.60治療后 3.15±1.59 2.37±1.36# 3.48±1.89 2.30±1.98 0.89±1.40 0.59±1.08

表3 2組周期中Gn使用及卵泡生長情況比較

表5 2組獲卵率及胚胎率情況比較 %

3 討論

3.1 中醫(yī)病機 中醫(yī)古籍中并無與多囊卵巢綜合征相對應的病名，但PCOS患者多有肥胖、閉經(jīng)、不孕等臨床表現(xiàn)?！兜は姆ā吩疲骸胺适D人，稟受甚厚，恣于飲食，經(jīng)水不調，不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉寒子宮，宜行濕燥痰。”明代《萬氏婦人科》中所述：“惟彼肥碩者，膏脂充滿，元室之戶不開；挾痰者，痰涎壅滯，血海之波不流，故有過期而經(jīng)始行，或數(shù)月經(jīng)一行，及為濁，為帶，為經(jīng)閉，為無子之病?！鼻濉陡登嘀髋啤芬灿蓄愃朴涊d“婦人有身體肥胖，痰涎甚多，不能受孕者。人以為氣虛之故，誰知是濕盛之故乎?！碧禎衽c脾腎之臟關系最為密切，脾主運化水濕，腎主水，脾腎功能失調，水津不布，津液停蓄而生痰濕，痰濕阻滯沖任，血海不暢，則月事不調甚或閉經(jīng)，日久漸積成瘀，乃致不孕；身體肥碩者，膏脂滿溢，蓋痰涎堆滯不得化也。然痰濕又易變生他病，導致痤瘡、多毛等表現(xiàn)。臨床上PCOS患者多伴有血瘀證候，蓋痰濕阻滯氣機，氣滯日久，血行不暢而成血瘀。痰乃津液之變，瘀乃血液凝滯，津血同源，痰瘀不僅可以互相滲透，更能相互轉化，因痰致瘀，或因瘀成痰[20]，痰瘀互結乃致PCOS。

本研究采用葉天士《葉天士女科》中蒼附導痰丸加減而成。方中蒼術、制南星燥濕運脾，升陽散邪，香附理氣調經(jīng)，散解六郁，陳皮理氣行滯，炒白術、茯苓健脾滲濕，仙茅、鹿角霜溫腎助陽，溫化陰濁，川芎、紅花、益母草活血化瘀，去腐而生新。諸藥合用，燥濕健脾以化痰，補腎活血以祛瘀，化痰兼祛瘀，共同調理PCOS的病理特征?，F(xiàn)代藥理研究也證實，補腎中藥具有類似人體內分泌激素樣作用，對女性的性腺軸功能具有雙相調節(jié)作用[21]。在此基礎上重用健脾化痰之藥以調理肥胖型PCOS患者的痰濕體質，改善痰濕證候，調整月經(jīng)周期，促使卵泡發(fā)育，輔以活血藥促進卵巢與子宮的微循環(huán)，有助于黃體發(fā)育[22-23]。3.2 蒼附排卵湯對BMI及中醫(yī)證候的影響 朱丹溪曾云“肥人多痰濕”。章虛谷也曾指出“面白陽虛之人，其體豐者，本多痰濕。肥胖者嗜食肥甘，喜靜少動，脾失健運，痰濕脂膏堆積，致形體發(fā)胖，并伴困倦乏力等癥候”。痰濕與肥胖的關系密不可分?，F(xiàn)代醫(yī)學對PCOS的確切病因機制仍不是十分清楚，但PCOS患者雄激素分泌過多、胰島素抵抗、瘦素拮抗等病理生理是現(xiàn)代醫(yī)學界所公認的。有學者[24]報道指出，針對超重的女性，適當降低體質量，參加體育鍛煉極為重要。丁彩飛[25]曾將蒼附導痰湯用于行人工授精（IUI）的PCOS患者，與自然周期及純西藥促排組比較，蒼附導痰湯能夠明顯改善受試者的胰島素抵抗。本研究中發(fā)現(xiàn)蒼附排卵湯不僅能夠改善PCOS患者的中醫(yī)證候，同時還有助于此類患者減肥，降低BMI指數(shù)。Lu.C等[26]的研究也顯示給予補腎化痰湯3個周期可以改善PCOS患者代謝情況，能顯著降低患者體質量、BMI、腰臀比及HOMA-IR。在一個PCOS大鼠模型的試驗[27]中也反映出類似的作用，中藥能夠通過調節(jié)Akt途徑改善胰島素抵抗。國內學者陳莉等[28]的研究用加味導痰湯治療PCOS患者，臨床總有效率為84.4%，高于達英-35的治療有效率，并且對患者BMI、血清LH/FSH值、雄激素水平均有下調作用。另有研究[29]認為蒼附導痰丸能夠調節(jié)下丘腦一垂體一卵巢軸的功能，從整體上改善患者內分泌情況，緩解PCOS患者的臨床表現(xiàn)，下調患者BMI指數(shù)，均提示蒼附導痰丸有助于肥胖型PCOS患者減肥。王明宇[30]將補腎化痰法中藥用于PCOS患者后，患者多毛、痤瘡、黑棘皮等癥狀明顯改善，血清睪酮水平明顯下降。

分析本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，蒼附排卵湯對此類PCOS患者證候的改善主要集中在月經(jīng)顏色上。研究對象為痰瘀互結型PCOS患者，痰瘀互結證乃因瘀致痰或因痰致瘀，瘀滯痰阻而致?；颊咝误w肥胖、頭暈胸悶、疲倦困乏等臨床表現(xiàn)多為痰濕阻滯所致，血瘀則表現(xiàn)為月經(jīng)后期，經(jīng)色深紅或夾有血塊，舌質紫暗，舌下靜脈瘀曲。本方蒼附排卵湯是在燥濕化痰的基礎之上加用紅花、益母草、川芎等活血藥活血化瘀，使月經(jīng)顏色有明顯改善。研究中患者的臨床證候沒有全面改善，考慮可能是因為試驗中蒼附排卵湯僅服用1月余，療程較短，而中藥起效較緩，若能循序漸進，延長服用時間，可能會收到較好的療效。

3.3 中醫(yī)藥對及胚胎質量的影響 本臨床研究中，治療后中藥組的獲卵率、受精率未見明顯提高，但優(yōu)胚率、MII卵率顯著高于對照組（P＜0.01）。提示蒼附排卵湯可以提高痰瘀互結型PCOS患者的卵子成熟度，進而提高了胚胎質量。國內已有多個研究得出類似結論。胚胎質量的提高可能是補腎化痰中藥能降低卵巢卵泡局部的雄激素水平和胰島素抵抗狀態(tài)，改善卵子發(fā)育的微環(huán)境，因而提高了卵子質量及優(yōu)胚率。至于確切的作用途徑尚無更好的研究。蒼附排卵湯結合超促排卵方案能夠減輕肥胖型PCOS患者體質量，改善胚胎質量，是一個有效的中西醫(yī)結合方案，為中醫(yī)介入IVF提供了良好的結合點。