王志剛 丁紅

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelio-ma，MPM) 是一種侵襲性強、病死率高、生存期短的高度惡性腫瘤[1]。其發(fā)病率近年來有上升趨勢，因該病好發(fā)于中老年人群，故隨著我國人口步入老齡化，其發(fā)病率將持續(xù)增加[2]。MPM起病隱匿，常以胸痛、胸腔積液為主要就診原因，同其他胸膜疾病相比不具備特異性，且發(fā)病初期胸痛表現(xiàn)輕微，不易被重視；診斷依賴于胸腔鏡取樣及其他組織病理活檢，但因基層醫(yī)院缺乏以上檢查手段，且部分患者在早期難以接受有創(chuàng)檢查，導致多數(shù)患者誤診時間較長；又由于MPM的發(fā)病率遠低于結(jié)核性胸膜炎(tuberculous pleural effusion，TPE)，且在早期影像學及實驗室檢查上很難與TPE相鑒別，故常被誤診為TPE而延誤治療[3]，總誤診率可達48.6%[3]。另外，該病診斷后缺少有效的治療手段，手術不能根治，放、化療治療效果欠佳，導致大部分患者在診斷后2年內(nèi)死亡，平均中位生存期<1年，5年生存率<1%，故該病早期診斷意義重大?，F(xiàn)總結(jié)盤錦市傳染病醫(yī)院2010—2017年收治的誤診為TPE的17例MPM患者資料，以為臨床診治該病提供參考。

對象和方法

1.研究對象：收集盤錦市傳染病醫(yī)院2010—2017年收治入院的253例TPE患者資料，發(fā)現(xiàn)17例患者最終診斷為MPM，誤診率達6.7%。所有患者入院后均行結(jié)核菌素皮膚試驗(PPD試驗)、胸腔積液涂片抗酸桿菌鏡檢、血結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)、胸腔穿刺液(胸腔積液)外觀及生化檢查，以及胸腔積液和血癌胚抗原(CEA)、胸腔積液脫落細胞等檢測；并進行胸部CT掃描、胸膜活體組織病理檢查。總結(jié)分析患者臨床資料以了解誤診原因并提出避免措施。

2. TPE臨床診斷依據(jù)[4]：(1)有發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦等結(jié)核中毒癥狀(有一部分結(jié)核病患者癥狀不典型，特別是老年人)；有咳嗽、胸悶、胸痛等癥狀。(2)PPD試驗陽性或強陽性、T-SPOT.TB檢查陽性。(3)胸腔積液為滲出液，以淋巴細胞分類為主；非血性、典型的惡性胸腔積液的表現(xiàn)。(4)胸腔積液腺苷脫氨酶(ADA)升高對診斷具有重要參考意義，但有部分患者也表現(xiàn)為不升高。(5)血和胸腔積液檢測CEA不升高或升高不明顯。(6)胸腔積液脫落細胞學檢查未見惡性腫瘤細胞。(7)肺部未見肺癌表現(xiàn)或有肺結(jié)核病變。(8)排除惡性腫瘤、風濕性疾病等。(9)診斷性抗結(jié)核藥物治療有效。(10)胸腔積液涂片抗酸染色鏡檢陽性，或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，但陽性率低；胸腔積液TB-DNA聚合酶鏈式反應(PCR)核酸檢測陽性。(11)胸膜活體組織病理檢查，獲得標本的方法有：胸腔穿刺活檢、胸腔鏡活檢、開胸活檢。具備(10)或(和)(11)可確診；具備(1)～(9)可臨床診斷，其中(4)與(9)具有重要臨床參考意義。本組17例誤診患者入院后胸腔積液檢查均為滲出性積液，其他檢查結(jié)果也缺少支持腫瘤和風濕類疾病等證據(jù)，故均誤診為TPE，行抗結(jié)核藥物治療。

3. MPM診斷依據(jù)[5]：(1)胸腔積液或活檢組織行結(jié)核病原學檢查均陰性；(2)脫落細胞學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤脫落細胞，最終由胸腔穿刺活檢、胸腔鏡活檢、開胸活檢獲得組織病理標本確診。

4.確定誤診情況：在TPE治療過程中，出現(xiàn)以下情況考慮誤診：(1)病情再次反復、癥狀加重，胸腔積液增多，胸膜增厚；(2)治療與療效矛盾；(3)找到腫瘤脫落細胞。

結(jié) 果

1. 一般情況：17例MPM患者中，男12例(70.6%)，女5例(29.6%)；年齡31～72歲，平均(45.6±11.8)歲，>40歲者12例(70.6%)；右側(cè)9例(52.9%)，左側(cè)6例(35.3%)，雙側(cè)2例(11.8%)； 胸痛14例(82.4%)，其中9例(64.2%)胸痛呈持續(xù)性或間斷性加重；其他癥狀表現(xiàn)為胸悶11例(64.7%)、咳嗽9例(52.9%)、消瘦、乏力5例(29.4%)、發(fā)熱3例(17.6%)等。病程(從發(fā)病到就診時間)5 d至3個月；1例既往有石棉接觸史，6例有吸煙史，2例有肺結(jié)核病史，均表現(xiàn)為肺部纖維條索影及鈣化灶。詳見表1。

2.實驗室檢查：初診時胸腔積液脫落細胞檢查均未查到惡性細胞，抗酸桿菌涂片鏡檢均為陰性。PPD試驗陽性8例，其中強陽性2例；血T-SPOT.TB陽性6例(患者入院時即做此項檢查，其中2例陽性患者既往有肺結(jié)核病史)；胸腔積液穿刺抽吸6例(35.3%)顯示為橘紅色，11例(64.7%)為黃色，其中2例開始為黃色后演變成血性。胸腔積液生化檢測：均為滲出液，白細胞(WBC)計數(shù)為1300～7500×106/L(正常值<100×106/L)，分類均以淋巴細胞為主(50%～86%)；乳酸脫氫酶(LDH)全部升高，達280～1520 U/L(正常值<200 U/L)，平均(439.76±301.82) U/L；腺苷脫氨酶(ADA)升高6例，達32～56 U/L(正常值4～24 U/L)，平均(26.76±11.96) U/L。血癌胚抗原(CEA)均未見升高，胸腔積液CEA升高2例，分別達8.6 μg/L和9.2 μg/L(正常值≤5 μg/L)。詳見表1。

3.胸部CT檢查：本組患者均表現(xiàn)有不同形式的胸膜增厚，胸膜厚度最大值達1.4 cm，其中11例(64.7%)胸膜增厚超過1 cm；5例(29.4%)呈多發(fā)結(jié)節(jié)狀增厚，4例(23.5%)呈波浪狀增厚，2例(11.8%)呈彌漫性分布的橢圓形軟組織影且與肺組織相連，6例(35.3%)呈彌漫性分布的胸膜環(huán)狀增厚；9例(52.9%)縱隔胸膜明顯增厚。其中8例患者行增強CT掃描，均可見不同程度的胸膜強化。17例均伴有胸腔積液，其中4例(23.5%)為少量積液，5例(29.4%)為中等量積液，8例(47.1%)為大量積液。5例(29.4%)患側(cè)胸膜腔縮小固定，4例(23.5%)有縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大，2例(11.8%)伴有少量心包積液，1例(5.9%)伴有少量腹腔積液。

4.誤診及確診情況：本組17例誤診為TPE后均按照2H-R-Z-E/10H-R-E方案進行診斷性抗結(jié)核藥物治療，誤診時間為6 d至18個月，平均(80.6±132.6) d。其中4例患者在抗結(jié)核藥物治療過程中反復行胸腔積液結(jié)核病原學檢查和脫落細胞檢查，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞或疑似腫瘤細胞，誤診時間在6～18 d；包括1例在第2次行胸腔積液脫落細胞檢查時報告陽性(惡性腫瘤細胞)，2例查到可疑腫瘤細胞，1例查到大量間皮細胞。3例患者(其中1例PPD試驗 “+++”，1例T-SPOT.TB“+”)抗結(jié)核藥物治療后胸腔積液未見增長，癥狀緩解，但間隔3～18個月后胸腔積液又再次增多，胸膜增厚明顯，病情反復；經(jīng)皮膚穿刺胸膜活檢組織病理檢查結(jié)果均未提示腫瘤及結(jié)核病理改變，脫落細胞學檢查均為陰性，誤診時間比較長。10例患者經(jīng)規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療無效或治療效果與病情矛盾，不符合TPE臨床轉(zhuǎn)歸，誤診時間在23～58 d，脫落細胞學檢查均為陰性。

表1 17例MPM患者的臨床資料

注“+～+++”為陽性，“+++”為強陽性；“-”為陰性

最終17例患者均轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院行組織活檢病理確診。其中胸腔穿刺胸膜活檢11例確診7例，胸腔鏡檢查確診9例(其中包括4例穿刺胸膜活檢未能確診者)，開胸手術確診1例。病理學報告為上皮樣型11例,肉瘤樣型2例,混合型4例[5]。

討 論

MPM是一種起源于胸膜間皮細胞或纖維細胞、胸膜下間皮組織，發(fā)生在胸膜和漿膜表面的具有高度侵襲性的惡性腫瘤[6]，是惡性間皮瘤好發(fā)的類型，約占80%[7]。既往認為是少見的腫瘤，認為石棉環(huán)境是MPM發(fā)病的高危因素，但目前發(fā)病率在全球范圍內(nèi)有上升趨勢。TPE是臨床上最為常見的胸膜疾病，由于存在不典型臨床表現(xiàn)而與MPM難以區(qū)分，常造成誤診而延誤治療，故需分析MPM誤診原因及處理措施，以加深對兩類疾病的理解和鑒別。

探析組術后2例患者出現(xiàn)感染，總感染率為5.56%，住院時間（4.0±1.1）天，對比組術后7例患者出現(xiàn)感染，總感染率為21.21%，住院時間（7.8±3.4）天，對比兩組患者感染率以及住院時間，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

一、加強對MPM流行病學特征的認識

1.石棉及石棉類物質(zhì)接觸史：石棉是天然存在的，我國是石棉的生產(chǎn)和使用大國，廣泛應用于各行各業(yè)，有非常龐大的人群處于職業(yè)和環(huán)境暴露中。既往認為MPM的發(fā)病與石棉及石棉類物質(zhì)長期接觸有關，并且接觸時間越長越易致本?。粐鈭蟮烙?0%～80%的患者有石棉接觸史，在接觸石棉的人群中MPM發(fā)病率明顯增加[8]。而本組患者僅有1例有明確石棉接觸史。提示間皮瘤的產(chǎn)生不局限于職業(yè)史上[2]，對于胸腔積液患者無論有無石棉接觸史，都應給予高度警惕。

2.年長者多見：由于MPM從暴露到發(fā)病需要10～40年的潛伏期[9]，故認為年齡越大發(fā)病率越高，對患有胸痛、胸悶、氣短的中老年患者應進行鑒別。而TPE的發(fā)病年齡相對年輕。

3.發(fā)病率極低：MPM是一種相對少見的原發(fā)性胸膜腫瘤，占所有腫瘤的0.02%～0.04%[10]，約占胸膜腫瘤的5%[11]，而TPE占胸膜炎癥的94%[12]；導致基層醫(yī)院臨床醫(yī)師對診治MPM缺乏足夠的認識和經(jīng)驗，常以慣性思維考慮常見病及多發(fā)病，忽視了少見病。

4. 肺結(jié)核病史：魏星和楊淑苓[13]曾報道，22例MPM中有3例既往有同側(cè)肺結(jié)核病史。本研究中2例患者既往有肺結(jié)核病史且有陳舊性肺結(jié)核病變、PPD試驗陽性、T-SPOT.TB陽性、胸腔積液ADA升高等，導致誤診為TPE，而忽略了疾病的復雜性，以及與疾病并發(fā)等情況。

二、臨床表現(xiàn)缺乏特異性

MPM早期起病隱匿，臨床癥狀多樣、不典型，可有咳嗽、胸痛、呼吸困難、發(fā)熱、肩背痛、胸腔積液(60%～90%的患者)[14]，與TPE有許多相似之處，常常誤診為TPE，早期診斷困難[15]。本研究中部分患者初始癥狀不典型，除以上癥狀外，尚有發(fā)熱、乏力、消瘦等癥狀，與TPE癥狀相似，易造成誤診。

應詳細詢問臨床表現(xiàn)，對反復出現(xiàn)的、經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核藥物治療4周以上吸收不理想的胸腔積液，有進行性加重的與咳嗽或體位變化無關的頑固性胸痛、胸悶，一般鎮(zhèn)痛藥不能緩解的患者，以及無明顯發(fā)熱、盜汗等結(jié)核中毒癥狀的疑診TPE患者應高度懷疑罹患MPM的可能性。且MPM的胸痛往往隨胸腔積液的增多而加重,而TPE胸痛一般出現(xiàn)在早期，當大量胸腔積液形成后胸痛反而減輕或消失[12]。

三、實驗室檢查

1. 胸腔積液外觀：MPM胸腔積液缺乏特異性，早期多呈淡紅或淡黃色，為滲出性積液，細胞分類以淋巴細胞為主，與TPE相似。本組患者早期胸腔積液檢查未出現(xiàn)提示有惡性病變的血性胸腔積液，僅有2例在發(fā)病2～3個月后胸腔積液才變?yōu)檠?，而誤診為TPE。

3.ADA水平：ADA水平增高是T淋巴細胞對某些特殊病變局部刺激產(chǎn)生的一種反應。有報告指出，80%～90%的TPE中ADA均升高，其特異度為81%～97%，且數(shù)值在40 U/L以上有診斷意義[4]。故認為 ADA越高，TPE的可能性就越大。但一些患者在TPE早期ADA水平較低，后期才逐漸升高；而在一些非TPE、間皮瘤、肺癌中也有ADA升高的現(xiàn)象，故ADA不能作為TPE獨立診斷的理想指標。如果反復胸腔積液中ADA檢測結(jié)果持續(xù)在低水平，則不支持TPE[17]。本研究中有6例 ADA升高，其中2例ADA>40 U/L，也是干擾診斷的一個因素。

4.胸腔積液脫落細胞檢查：胸腔積液脫落細胞檢查陽性率較低，但仍是MPM早期診斷最有優(yōu)勢的方法之一[18]。近年來隨著細胞免疫組織化學、基因檢測等輔助手段的快速發(fā)展，細胞病理學檢查結(jié)果可以與組織病理學檢查一樣可靠[19]。本組17例患者均行胸腔積液脫細胞檢查，僅4例(24.0%)陽性，略高于文獻報道的0%～22%[20]?？赡芘c脫落細胞數(shù)量少，離心后顯微鏡下可見較多單核細胞和脫落老化間皮細胞，在胸腔積液中長時間存留易發(fā)生退行變性而失去其特征，致不易與間皮細胞相鑒別有關。當發(fā)現(xiàn)胸腔積液增長快且不形成包裹，就應高度懷疑惡性病變的可能,應反復多次檢查胸腔積液脫落細胞,以提高陽性檢出率。

5.組織病理學檢查：目前MPM的確診主要依靠于組織病理學檢查[21]，對于胸腔積液原因不明、臨床上高度懷疑本病而其他檢查不能確診者可取活檢組織行病理學檢查。有胸膜增厚者需積極行超聲或CT引導下胸腔穿刺胸膜活檢。有條件的醫(yī)療機構(gòu)可行胸腔鏡下胸膜活檢，必要時可行開胸探查術。MPM 按細胞學類型可分為上皮樣型、肉瘤樣型及混合型，以上皮型為主，占60%[5]。MPM作為一種從漿膜腔間皮細胞進展而來的惡性腫瘤，有多種不同的異型性細胞，使得組織病理學診斷困難，因而其確診應基于免疫組織化學檢查[22]。通過光學顯微鏡檢查免疫細胞化學、組織化學可提高惡性間皮細胞的檢出率。對于免疫組織化學尚不能明確診斷的患者，基因檢測、可溶性生物標志物檢測及電子顯微鏡檢查也是輔助診斷 MPM的有效手段[23]。

由于獲得組織病理標本的方法及檢測技術難度較高，一般基層醫(yī)院不能開展活檢技術，部分患者也抵觸有創(chuàng)檢查，故本研究所有患者均未在早期檢查中考慮到進行活檢組織病理學診斷，是導致誤診的最主要原因。

6. 其他檢驗方法：龍四軍和周向東[24]通過Meta 分析的方法評價骨橋蛋白(OPN) 對于MPM的診斷準確性，發(fā)現(xiàn)OPN診斷是MPM的一種有效標志物，對MPM有診斷價值。OPN是一種具有多功能的分泌型糖蛋白，其在細胞與基質(zhì)的黏附、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)展、細胞遷徙，以及許多其他的生物學過程中皆發(fā)揮重要作用。有研究報道，MPM患者的血清或血漿中OPN的水平要高于健康對照組，提示OPN可能是一種有價值的MPM診斷標志物[25]。

四、CT掃描

胸膜增厚為MPM的基本特征，多為彌漫性增厚，可同時累及臟層和壁層胸膜，表現(xiàn)為橢圓形、駝峰狀、結(jié)節(jié)狀、波浪狀和環(huán)狀增厚，厚度>1 cm 對本病的診斷有特征性意義。

早期胸部CT表現(xiàn)不典型，可有胸腔積液及胸膜肥厚等改變，以多發(fā)結(jié)節(jié)狀增厚常見，而TPE胸膜常呈局限性增厚，少數(shù)可有結(jié)節(jié)狀增厚[26]，但與TPE胸膜包裹增厚的病變非常相似；中晚期胸部多有胸膜環(huán)狀固定增厚，為病變浸潤縱隔致縱隔固定，胸膜彌漫性增厚，致肋間隙縮窄、患側(cè)胸腔體積縮小，呈“凍結(jié)”征[26]；如果出現(xiàn)縱隔胸膜增厚、胸膜環(huán)狀增厚，則很有可能是MPM[27]，與TPE晚期表現(xiàn)的胸膜彌漫性增厚，甚至出現(xiàn)臟層胸膜增厚、病側(cè)胸廓縮小塌陷十分相似，給疾病鑒別造成困擾；但有研究認為TPE晚期縱隔無“凍結(jié)”征象，同側(cè)胸廓也無變小趨勢[26]。若胸膜不是腫塊樣增厚，CT平掃很難鑒別胸膜增厚的性質(zhì)[28]，極易誤診為TPE、肺癌、胸膜轉(zhuǎn)移瘤等[29]。

MPM的CT增強特征為胸膜增厚呈明顯強化，如果腫塊體積較大，則會出現(xiàn)囊變、壞死，呈密度不均勻強化[30]。本研究中所有患者均有不同程度的胸腔積液、胸膜增厚，甚至有患側(cè)胸廓的縮小，與長期治療效果欠佳的TPE或未經(jīng)治療的TPE影像學所見十分相似；加之基層醫(yī)院醫(yī)生對胸膜腔疾病認識較為膚淺，認為胸膜強化與否對診斷疾病意義不大，未將增強CT作為常規(guī)的檢查手段，也是造成誤診的主要原因。

相關研究指出，MPM單側(cè)彌漫性胸膜增厚所占比率高達85%，且MPM傾向于單側(cè)發(fā)病[31]，少數(shù)可為雙側(cè)侵犯，本研究結(jié)果與之相似。多數(shù)MPM患者通常并發(fā)大量胸腔積液，少數(shù)患者可侵及心包致心包積液，而鈣化較罕見；而未經(jīng)規(guī)范治療的TPE也會出現(xiàn)心包積液及常見胸膜鈣化。

五、胸腔鏡檢查的必要性

牟向東等[32]認為采用內(nèi)科胸腔鏡檢查是最佳方法，由于能夠窺視整個胸膜腔，可在直視下對病變胸膜行多點、深而大的取材以獲得組織學診斷依據(jù)，因而具有較高的敏感度和特異度，正確診斷率可超過90%[12]。本研究經(jīng)胸腔鏡取樣確診患者9例。而且MPM同TPE在胸腔鏡下的表現(xiàn)區(qū)別較大，MPM主要表現(xiàn)為彌漫性胸膜廣泛增厚，可見凹凸不平、彌漫分布大小不等的結(jié)節(jié)，甚至可見大的腫塊樣改變，顏色可為黃色、暗紅或黑灰色，質(zhì)硬，不易鉗取，而胸膜粘連較少；而TPE主要表現(xiàn)為胸膜充血、水腫、肥厚、纖維素沉積，常見粘連和分隔，多表現(xiàn)為蛛網(wǎng)狀、幕狀粘連，可形成多房包裹，可見分布有粟粒狀小結(jié)節(jié)[2]，在取樣的同時也可進行鑒別。

六、試驗性抗結(jié)核藥物治療有效

既往文獻報道，結(jié)核病、化學性肺炎、病毒性感染等慢性病均可并發(fā)間皮瘤[33]；少數(shù)胸腔積液的患者在抗結(jié)核藥物治療后，在很長一段時間內(nèi)未再出現(xiàn)胸腔積液的增多，而被誤診為良性疾病，直到再次出現(xiàn)積液而被確診[34]。本研究中3例患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后，初期癥狀曾有一過性改善，胸腔積液一度吸收好轉(zhuǎn)，但間隔3～18個月后胸腔積液又再次增多，胸膜增厚明顯，病情反復，不排除并發(fā)結(jié)核病的可能，但最終沒有得到結(jié)核病病理檢查的支持。另10例患者經(jīng)1～2個月規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療無效或治療效果與病情矛盾，不符合TPE臨床轉(zhuǎn)歸，為誤診的原因之一。

綜上，對MPM認識不足及檢查手段受限為誤診主要原因。對于原因不明的滲出性胸腔積液，應警惕MPM的可能。注重臨床表現(xiàn)及影像學檢查特征，對于頑固性、增長快速的胸腔積液、無確鑿的結(jié)核感染證據(jù)，或經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核藥物治療效果不佳者，尤其出現(xiàn)血性胸腔積液，且伴有持續(xù)性胸痛、胸悶、氣促，無明顯發(fā)熱、盜汗癥狀的中老年患者，應高度懷疑罹患MPM的可能。在基層醫(yī)療單位中，由于進行活組織病理學檢查技術的受限，使很多不能明確病因診斷的胸腔積液患者誤診誤治，最終失訪或死亡；還有少數(shù)患者經(jīng)胸腔積液脫落細胞病理學檢查明確或可疑為腫瘤細胞，但因條件所限未做進一步活檢加以確診。故筆者認為，重視胸腔積液脫落細胞學檢查，盡早行B型超聲或CT引導下胸膜活檢，以及胸腔鏡檢查、開胸探查等，結(jié)合活檢組織病理學及免疫組織化學染色檢查，該病的檢出率將得到進一步提高，應引起臨床醫(yī)師和疾病控制中心有關部門的重視。