陳菲菲，季麗莉，劉 澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

髓系肉瘤是髓系不成熟細(xì)胞在骨髓外形成的實(shí)體腫瘤，又名粒細(xì)胞肉瘤、髓外髓系腫瘤或綠色瘤。Burns在1811年最早報(bào)道，2002年WHO正式命名為髓系肉瘤。相關(guān)疾病可分為孤立性(骨髓未累及)或急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes, MDS)、MDS/骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)、慢性髓系白血病急變期伴髓系肉瘤。孤立性髓系肉瘤一般采用經(jīng)典AML誘導(dǎo)方案，但治療毒副反應(yīng)往往較大。本研究報(bào)道1例地西他濱治療髓系肉瘤的成功案例。

1 病例資料

1.1 入院情況 患者，女性，28歲，因“后腹膜腫塊”起病，于2017年9月15日入院。查體：一般情況可，無貧血貌，淺表淋巴結(jié)未及腫大，胸骨無壓痛。心率76次/min，律齊，兩肺呼吸音清，未及啰音。腹平軟，肝脾未及，全腹未及包塊，帶入左側(cè)腎盂造瘺引流管1根。雙下肢無水腫。血常規(guī)示：血紅蛋白(HB)110 g/L，平均紅細(xì)胞體積(MCV) 60.9 fL，平均血紅蛋白量(MCH) 18.1 pg，平均血紅蛋白濃度(MCHC) 297 g/L，血小板(Plt) 210×109/L，白細(xì)胞(WBC) 6.72×109/L，中性粒細(xì)胞(N)70.5%。腹盆CT示：左側(cè)后腹膜、盆壁及骶前見不規(guī)則軟組織影，邊界不清，局部盆腔肌肉受累，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，包繞局部髂血管，累及范圍自髂總動(dòng)脈分叉處下方約3 cm至盆底，左側(cè)輸尿管下段受累，其上方輸尿管腎盂擴(kuò)張積水；左腎強(qiáng)化程度明顯減低；左側(cè)盆腔見多發(fā)腫大淋巴結(jié)影(圖1A)。腹膜后腫塊穿刺示：鏡下脂肪及橫紋肌束間見彌漫生長小圓和短梭形細(xì)胞。免疫組化Vim(-)，SMA(-)，Des(-)，MyoD1(-)，Myogenin(-)，CD34()，Ki-67(3%+)，S-100(-)，Bcl-2(+)，EMA(-)，CK(pan)(-)，LCA()，CD20(-)，CD3(少量+)，CD79a(少量+)，MPO()，CD56(-)，Syn(-)，CgA(-)，CD99()，CD117()，Lysozyme(部分+)(圖2)。骨髓穿刺及骨髓活檢未見累及，骨髓紅系增生明顯活躍，部分有輕度核小漿少表現(xiàn)(圖3)。染色體示: 46，XX。因紅細(xì)胞呈小細(xì)胞低色素狀態(tài)，檢查鐵代謝排除缺鐵，與患者溝通后進(jìn)一步行地中海貧血相關(guān)基因檢查示：β地中海貧血CD41-42突變。診斷為髓系肉瘤和β地中海貧血攜帶狀態(tài)。

1.2 治療方案 入院后2017年9月15日予IA方案治療(具體方案為：IDA 20 mg d1，10 mg d2～3；Ara-C 100 mg q12 h d1～7)?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)骨髓抑制，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)16 d，無發(fā)熱，HB最低59 g/L，血小板最低1×109/L，予輸紅細(xì)胞1個(gè)單位和血小板2個(gè)單位。

化療后46 d，復(fù)查血常規(guī)：HB 57 g/L，MCV 64.3 fL，MCH 18.3 pg，MCHC 285 g/L，Plt 176×109/L，WBC 2.98×109/L，N 55.4%。骨髓涂片提示紅系無效造血，未見粒系、巨核系病態(tài)造血，未見異常原始細(xì)胞。隨訪腹盆腔CT提示后腹膜腫塊明顯縮小(圖1B)，考慮患者β地中海貧血攜帶狀態(tài)對化療耐受性差，在髓系肉瘤治療有效的前提下延長化療間隔，繼續(xù)回家休養(yǎng)21 d。

圖1 治療前后患者病灶改變

A：治療前；B：第1療程IA方案后；C：第2療程IA方案后；D：第4療程地西他濱后

圖2 后腹膜腫塊穿刺病理

圖3 治療前骨髓常規(guī)(A)及骨髓活檢(B)

2017年11月21日，隨訪血常規(guī)：HB 83 g/L，MCV 65.4 fL，MCH 18.9 pg，MCHC 289 g/L，Plt 76×109/L，WBC 5.44×109/L，N 55.3%。給予第2療程予減量IA方案治療(具體方案為：IDA 10 mg d1～3；Ara-C 100 mg q12 h d1～7)，患者粒細(xì)胞缺乏持續(xù)14d，HB最低49g/L，血小板最低2×109/L，予輸紅細(xì)胞5個(gè)單位及血小板3個(gè)單位，病程中伴有嚴(yán)重感染，出現(xiàn)感染性休克，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。

患者IA方案2次化療后隨訪CT提示髓系肉瘤治療有效(圖1C)，但2018年1月16日隨訪血常規(guī)：HB 74 g/L，MCV 75.7 fL，MCH 22.8 pg，MCHC 301 g/L，Plt 80×109/L，WBC 3.18×109/L，N 50.1%。結(jié)合患者病史，繼續(xù)IA方案化療耐受性差，風(fēng)險(xiǎn)大。遂于2018年1月17日、2018年3月10日第3、4療程改予地西他濱治療，具體方案為20mg/m2×5 d，共治療2個(gè)療程。患者耐受性好，未發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，不需要輸血支持治療。復(fù)查腹盆腔CT提示治療有效(圖1D)，4療程后血常規(guī)：HB 76 g/L，MCV 75.0 fL，MCH 22.4 pg，MCHC 298 g/L，Plt 52×109/L，WBC 3.13×109/L，N 55.0%。因該患者同時(shí)為β地中海貧血攜帶狀態(tài)，建議患者后續(xù)行異基因造血干細(xì)胞移植。

2 討 論

髓系肉瘤是一種比較罕見的疾病，發(fā)病率在2/1000000。MD Anderson統(tǒng)計(jì)了1990～2002年髓系相關(guān)腫瘤患者，AML共1 520例，其中1.4%伴髓系肉瘤；高危MDS共402例，1.1%伴髓系肉瘤；孤立性髓系肉瘤(不伴骨髓累及)共21例[1]。髓系肉瘤較常見累及部位為淋巴結(jié)、皮膚及軟組織、縱隔、睪丸等[2]。

孤立性髓系肉瘤進(jìn)展為AML的時(shí)間一般為5～12個(gè)月。因此，目前孤立性髓系肉瘤的治療主張系統(tǒng)性治療，往往采用經(jīng)典AML誘導(dǎo)方案，后續(xù)行放療鞏固，干細(xì)胞移植在髓系肉瘤鞏固治療中的作用尚待研究[3]。但經(jīng)典的AML誘導(dǎo)方案往往有明顯的骨髓抑制，患者耐受性差。

髓系腫瘤，如AML或MDS往往存在異常的甲基化。地西他濱，作為一種去甲基化藥物，目前主要用于MDS、老年或復(fù)發(fā)難治AML的治療，獲得了很好的療效，且毒副反應(yīng)可耐受。本例患者為髓系肉瘤，雖為年輕女性，但由于攜帶地中海貧血基因，化療后出現(xiàn)無效造血，貧血持續(xù)不能緩解，不能耐受IA方案的治療，故采用了地西他濱單藥的治療。目前地西他濱治療髓系肉瘤僅有數(shù)個(gè)個(gè)案報(bào)道，主要用于老年患者，療效和安全性均較好。如73歲男性，MDS伴髓系肉瘤，4療程地西他濱治療后獲得完全緩解，13個(gè)療程后復(fù)發(fā)；93歲女性，AML伴髓系肉瘤，2個(gè)療程地西他濱治療后獲得完全緩解，6個(gè)療程后復(fù)發(fā)；68歲女性，孤立性髓系肉瘤予經(jīng)典AML治療后復(fù)發(fā)伴骨髓累及，2個(gè)療程地西他濱治療后完全緩解，目前已完成3個(gè)療程地西他濱治療；68歲女性，孤立性髓系肉瘤，4個(gè)療程地西他濱治療后部分緩解，擬治療至完全緩解[4-5]。

β地中海貧血主要是β珠蛋白合成障礙，使α珠蛋白/非α珠蛋白比例異常引起的紅系無效造血。目前研究發(fā)現(xiàn)地西他濱可通過作用于DNA去甲基轉(zhuǎn)移酶1，激活γ珠蛋白基因的表達(dá)(非α珠蛋白)，來平衡α珠蛋白/非α珠蛋白比例，從而治療β地中海貧血。最近的一項(xiàng)研究[6]報(bào)道小劑量地西他濱(0.2 mg/kg 皮下注射，每周2次，持續(xù)12周)治療5例β地中海貧血，患者平均血紅蛋白水平提升1 g/dL，顯著改善了溶血性貧血及紅細(xì)胞畸形。本例患者使用地西他濱主要目的是治療髓系肉瘤，因此，采用20 mg/m2×5 d的劑量，同時(shí)考察在此劑量下是否對地中海貧血有治療作用。治療后，患者血紅蛋白沒有明顯升高，但治療期間不需要紅細(xì)胞輸注支持治療，提示地西他濱耐受性好。

綜上所述，地西他濱是治療髓系肉瘤的一種有效藥物，且患者耐受性好。對于無法耐受傳統(tǒng)AML化療方案的患者，是一種有效的治療方案。