李 洋 張明金 趙成功 王仕琛

胃腸道惡性腫瘤主要包括胃癌、結(jié)腸癌以及直腸癌，是我國消化道疾病中嚴重危害人們生命安全的惡性疾病，約占我國惡性腫瘤50%以上[1-3]。隨著人們生活水平的提高，胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生率卻高居不下，成為威脅人類生命健康揮之不去的噩夢[4]。其中胃癌的發(fā)病率及死亡率多年來高居我國惡性腫瘤第一位[5]，全球一半以上新發(fā)病例在中國[6]，而結(jié)直腸癌癌已成為全球發(fā)病率第三位的癌癥，也是腫瘤相關(guān)死亡的第三位[7]，在我國結(jié)直腸癌是第四大常見癌癥和腫瘤死亡的第五大原因[8]。胃腸惡性腫瘤目前手術(shù)治療仍是首選方案，同時術(shù)后加以輔助放化療。由于缺乏早期防治意識及早期診斷手段，大部分患者求診時已至中晚期，治療后往往短時間復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，導致治療結(jié)果往往欠理想[9]。如何提高化療療效成為目前胃腸腫瘤預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的重中之重。第3代新型鉑類化療藥物洛鉑，與早期鉑類藥物相比，具有明顯優(yōu)點，比如水溶性好、抗瘤譜強、不良反應(yīng)小、無交叉耐藥性等。眾多研究表明，洛鉑對進展期胃腸惡性腫瘤療效好，且毒副反應(yīng)輕，生存質(zhì)量較前大幅改善[10-11]。為了探討小劑量洛鉑術(shù)中腹腔灌注對胃腸腫瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，于2015年3月至2018年3月我們應(yīng)用小劑量洛鉑術(shù)中腹腔灌注治療進展期胃腸腫瘤患者，觀察術(shù)后復(fù)發(fā)及毒副作用，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，選取2015年3月至2018年3月在我科行根治性切除手術(shù)的胃腸腫瘤患者。納入標準：①經(jīng)過病理確診為胃癌、結(jié)腸癌或直腸癌；②患者年齡≥75歲；③通過影像學檢查提示侵犯深度在T2及以上者（AJCC第7版TNM分期）；④患者及家屬自愿參加，并簽署知情同意書。排除標準：①術(shù)前影像學檢查或術(shù)中發(fā)現(xiàn)已遠處轉(zhuǎn)移者；②有明確代謝系統(tǒng)疾病、嚴重貧血、免疫功能低下、骨髓抑制、肝腎功能異常、嚴重營養(yǎng)不良或嚴重心肺功能異常者。符合上述標準者共98例，隨機分成兩組，各49例。兩組性別、年齡、病理分型、腫瘤類型、TNM分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

二、治療方法

兩組患者均進行根治性手術(shù)。對照組患者手術(shù)切除腫瘤后，腹腔沖洗干凈，放置引流管，關(guān)閉腹腔；觀察組在對照組基礎(chǔ)上術(shù)中應(yīng)用40℃50 mL生理鹽水稀釋50 mg/m2洛鉑灌注腹腔，灌注后夾閉腹腔引流管，于手術(shù)4 h后放開引流管。兩組患者術(shù)后按常規(guī)治療（抗感染、禁食、補液、營養(yǎng)支持等），均接受FOLFOX方案規(guī)律化療6周期。

三、觀察指標

觀察術(shù)后并發(fā)癥及化療毒副反應(yīng)情況。術(shù)后并發(fā)癥主要觀察：腹腔膿腫、腹腔出血、肺部感染、下肢深靜脈血栓、切口感染、吻合口漏、切口裂開、術(shù)后腸梗阻；毒副作用主要觀察：惡心嘔吐、白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、肝功能異常、過敏反應(yīng)。

四、術(shù)后隨訪

分別于術(shù)后6、12、24、36個月進行隨訪，隨訪時進行B超或（和）CT檢查、血清癌標記物檢查、術(shù)后12、24個月進行胃腸鏡檢查。觀察6、12、24、36個月的復(fù)發(fā)情況。觀察組與對照組分別成功隨訪43例及41例患者。兩組成功隨訪患者一般資料仍具有可比性，差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表2。

五、統(tǒng)計方法

研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行處理。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、術(shù)后并發(fā)癥

觀察組與對照組在腹腔膿腫、腹腔出血、肺部感染、下肢深靜脈血栓、切口感染等方面無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組均無吻合口漏及切口裂開發(fā)生；但觀察組粘連性腸梗阻發(fā)生率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表3。

二、毒副作用

觀察組與對照組比較，主要毒副作用惡心嘔吐、白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、肝功能異常、過敏反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖1。

三、兩組術(shù)后復(fù)發(fā)、3年生存、遠處轉(zhuǎn)移情況比較

觀 察 組 6、12、24、36 個 月 的 復(fù) 發(fā) 率 分 別 為 0.00% 、4.65%、37.20%、62.79%，3年生存率為65.12%，遠處轉(zhuǎn)移率為30.23%；對照組 6、12、24、36個月的復(fù)發(fā)率分別為 2.43%、21.95%、60.97%、85.36%，3年生存率為41.46%，遠處轉(zhuǎn)移率為29.26%。觀察組6個月復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）；觀察組 12、24、36個月復(fù)發(fā)率及術(shù)后3年生存率顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表 4。

圖1 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較

討 論

消化道惡性腫瘤在全球常見的惡性腫瘤，我國也是高發(fā)地區(qū)之一[12]。在消化道惡性腫瘤中，胃腸道惡性腫瘤占絕大多數(shù)，且淋巴、血管轉(zhuǎn)移較早，治療效果欠佳，預(yù)后不良[13]。胃腸道癌包括胃癌、結(jié)腸癌和直腸癌在內(nèi)的患者早期往往無特異性癥狀，大多被患者忽視以及延誤。等到醫(yī)院求診時才發(fā)現(xiàn)腫瘤已至中晚期，治療效果欠佳[14]?；熕幬飳ξ改c癌比較敏感，是胃腸癌除手術(shù)治療的最佳方案，可以明顯延長患者生存期，改善生存質(zhì)量[15]。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組成功隨訪患者臨床資料比較

表3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 （n）

表4 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)、3年生存、遠處轉(zhuǎn)移情況比較 [n（%）]

現(xiàn)應(yīng)用于胃腸的化療藥物以鉑類為主。順鉑作為早期第一代鉑類藥物，在臨床應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)肝腎毒性以及胃腸道反應(yīng)較大，再推廣應(yīng)用時限制頗多。在研發(fā)第二代鉑類藥物卡鉑時，明顯減輕了第一代藥物具有的肝腎毒性以及胃腸道反應(yīng)，但是卻存在明顯骨髓抑制，并且與順鉑具有交叉耐受性。由外國公司研發(fā)的第三代鉑類藥物洛鉑，與前兩代鉑類藥物相比具有明顯優(yōu)勢，比如穩(wěn)定性好，抗癌譜廣，腎毒性及胃腸道反應(yīng)輕，未表現(xiàn)出順鉑的交叉耐藥性。洛鉑是一種鉑復(fù)合物，其中1,2-二氨甲基-環(huán)丁烷為穩(wěn)定配基，乳酸為離去基團。洛鉑抗癌機制主要是通過干擾癌細胞的DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄過程，誘導細胞凋亡，從而達到抗癌的作用[16]。洛鉑的臨床研究表明其耳毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性較輕，主要劑量限制性取決于血小板低下。正是洛鉑相對于早期鉑類藥物的明顯優(yōu)勢，使得其在二線胃腸道腫瘤治療中廣泛應(yīng)用。

多項研究發(fā)現(xiàn)，洛鉑對胃癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌等都具有強大的抗癌作用[17-18]。通過術(shù)中腹腔化療藥物灌注，可以延長化療藥物與腫瘤的接觸時間，擴大接觸范圍，并可以維持較高給藥濃度，從而使化療藥物有效殺傷腫瘤細胞。本次小劑量洛鉑腹腔灌注治療胃腸癌患者，共收納98例患者，實驗發(fā)現(xiàn)兩組患者在術(shù)后并發(fā)癥上，如腹腔膿腫、腹腔出血、肺部感染、下肢深靜脈血栓、切口感染等比較上，差異無統(tǒng)計學意義，考慮通過腹腔灌注洛鉑并無明顯增加患者術(shù)后并發(fā)癥；但是在術(shù)后腸梗阻上差異具有統(tǒng)計學意義，考慮可能為小劑量洛鉑可影響胃腸蠕動，但經(jīng)過保守治療后患者均好轉(zhuǎn)，證明腹腔灌注方法安全；兩組患者在毒副作用如惡心嘔吐、白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、肝功能異常、過敏反應(yīng)上差異無統(tǒng)計學意義，表明腹腔灌注洛鉑并無明顯新增毒副作用，證實腹腔灌注洛鉑治療的安全性。觀察組6個月復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），觀察組 12、24、36 個月復(fù)發(fā)率及術(shù)后3年生存率與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明通過腹腔灌注洛鉑可以延長胃腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)時間，并可以提高患者3年生存率，但并無明顯延長降低遠處轉(zhuǎn)移率。以上實驗結(jié)果表明通過腹腔灌注小劑量洛鉑治療胃腸道癌中存在優(yōu)勢，為腫瘤患者二線治療提供一個有效的治療手段。但由于本次實驗樣本量較小，有待更廣泛臨床大樣本研究進一步證實。