潘佳佳 劉微麗 袁文杰 譚玖婷

（揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 揚(yáng)州 225000）

重癥監(jiān)護(hù)病房患者存在各種原因?qū)е碌奶弁?，這其中包括機(jī)械通氣給患者帶來(lái)的疼痛不適，疼痛不適使患者處于強(qiáng)烈的應(yīng)激狀態(tài)，常伴有應(yīng)激性高血糖，大量研究表明血糖的波動(dòng)程度與患者的預(yù)后密切相關(guān)[1]。目前鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜成為重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）治療重癥患者的重要措施。2013年，美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜指南提出“無(wú)鎮(zhèn)痛、不鎮(zhèn)靜”[2]，所以對(duì)于允許實(shí)施鎮(zhèn)靜的重癥患者鎮(zhèn)痛藥物的選擇很重要，目前國(guó)內(nèi)ICU常使用的鎮(zhèn)痛藥是芬太尼，但其有著加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物蓄積等不良反應(yīng)[3]，瑞芬太尼作為新型短效斗型阿片受體激動(dòng)劑,有鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，起效快，不易蓄積的特點(diǎn)。本研究主要觀察以瑞芬太尼為鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)靜是否對(duì)患者血糖波動(dòng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，選擇2015年8月至2017年7月在揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院ICU接受氣管內(nèi)插管機(jī)械通氣超過(guò)24 h的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①入住ICU的危重患者；②需要鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的患者；③接受氣管插管超過(guò)72 h的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在譫妄、酒精戒斷癥狀、精神系統(tǒng)疾病及顱內(nèi)病變者；糖尿病患者；基礎(chǔ)疾病不可逆或預(yù)計(jì)48 h內(nèi)死亡患者，需要實(shí)施深鎮(zhèn)靜甚至肌松治療的患者如支氣管哮喘持續(xù)狀態(tài)、嚴(yán)重ARDS、頑固性癲癇持續(xù)狀態(tài)；聽(tīng)力障礙無(wú)法語(yǔ)言交流；使用過(guò)抗精神病藥物或催眠藥物、有酗酒史及神經(jīng)外科術(shù)后者；存在精神狀態(tài)改變的嚴(yán)重疾病，如感染中毒性休克、肝性腦病、肺性腦病等不能配合觀察者；妊娠或哺乳期婦女；已知對(duì)研究用藥過(guò)敏或有其他禁忌證者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，且經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均簽署《知情同意書(shū)》。

1.2 病例分組：將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的65例患者采用數(shù)字隨機(jī)方法分為芬太尼鎮(zhèn)痛組和瑞芬太尼鎮(zhèn)痛組。芬太尼組以芬太尼鎮(zhèn)痛，在此基礎(chǔ)上加用右美托咪定和丙泊酚鎮(zhèn)靜；瑞芬太尼組以瑞芬太尼鎮(zhèn)痛，在此基礎(chǔ)上加用右美托咪定和丙泊酚鎮(zhèn)靜。

1.3 具體用藥方法

1.3.1 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方法：芬太尼組以0.5 μg/（kg·h）為起始劑量持續(xù)靜脈泵入，必要時(shí)可給予負(fù)荷劑量0.5 μg/kg推注；瑞芬太尼鎮(zhèn)痛組以0.05 μg/（kg·min）為起始劑量持續(xù)泵入，不給予負(fù)荷劑量，對(duì)疼痛的評(píng)估選擇面部表情評(píng)分法（FPS），分值以2分為最終鎮(zhèn)痛目標(biāo)；開(kāi)始階段每間隔30 min對(duì)患者進(jìn)行1次評(píng)估，如鎮(zhèn)痛不能達(dá)標(biāo)，芬太尼每次增加0.25 μg/（kg·h），瑞芬太尼每次增加0.025 μg/（kg·min），直至達(dá)到滿(mǎn)意的鎮(zhèn)痛目標(biāo)。當(dāng)芬太尼增加至1 μg/（kg·h），瑞芬太尼增加至0.1 μg/（kg·min）時(shí)，鎮(zhèn)痛仍不能達(dá)標(biāo)，不增加劑量；同時(shí)開(kāi)始合并采用靜脈持續(xù)泵入右美托咪啶，不給予負(fù)荷劑量，起始劑量0.7 μg/（kg·h），對(duì)鎮(zhèn)靜的評(píng)估選擇Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜評(píng)分（RASS）評(píng)分法，分值以-2～1分為最終鎮(zhèn)靜目標(biāo)，每間隔30 min評(píng)估，如瑞芬太尼及芬太尼達(dá)到最大劑量時(shí)RASS≥2分，合并使用丙泊酚鎮(zhèn)靜治療，丙泊酚以10～70 mg/h，最大劑量可增至150 mg/h，如鎮(zhèn)靜過(guò)深，RASS≤-3分，每30min降低0.2 μg/（kg·h）。

表1 兩組患者臨床資料比較

表1 兩組患者臨床資料比較

注：性別及原發(fā)性疾病構(gòu)成為χ2檢驗(yàn)，其他為t檢驗(yàn)

組別 年齡(歲) 體質(zhì)量(kg) 女性(例) APACHEII評(píng)分(分) 原發(fā)性疾病(例)肺功能不全 心功能不全 肝功能不全 腎功能不全 其他芬太尼 48.8±13.7 63.0±10.1 16 21.0±6.4 11 7 3 4 10瑞芬太尼 49.3±14.0 62.7±9.7 14 22.2±5.9 9 8 2 3 8 P值 0.845 0.726 0.96 0.307 0.752 0.593 0.471 0.502 0.681

表2 兩組血糖波動(dòng)相關(guān)指標(biāo)比較

表2 兩組血糖波動(dòng)相關(guān)指標(biāo)比較

注：與瑞芬太尼組比較，*表示P＜0.05，均采用t檢驗(yàn)

組別 GluSD(mmol/L) GLI MAG[mmol/(L·h)]GluSD1 d GluSD3 d GLI1 d GLI3 d MAG1 d MAG3 d芬太尼組 2.83±1.51 2.45±1.12* 16.53±6.12 11.40±4.09* 0.82±0.49 0.65±0.38*瑞芬太尼組 2.61±1.33 1.87±0.94 15.57±5.30 10.05±3.39 0.73±0.44 0.42±0.27 P值 0.072 0.042 0.058 0.043 0.061 0.039

表3 兩組患者鎮(zhèn)靜藥物用量、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、ICU 住院費(fèi)用、VAP發(fā)生率、28 d存活率比較

表3 兩組患者鎮(zhèn)靜藥物用量、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、ICU 住院費(fèi)用、VAP發(fā)生率、28 d存活率比較

注：與瑞芬太尼組比較，*表示P＜0.05，VAP發(fā)生率、28天存活率采用χ2檢驗(yàn)，其他均采用t檢驗(yàn)

組別 右美托咪定(mg) 丙泊酚劑量(mg) 機(jī)械通氣時(shí)間(h) ICU住院時(shí)間(d) ICU住院費(fèi)用(萬(wàn)元) VAP 28天存活芬太尼組 3.84±0.66 5231±2967* 181.67±102.20* 9.02±4.62* 4.88±2.23 7* 28瑞芬太尼組 3.65±0.42 4234±2442 149.36±96.60 7.74±4.36 4.72±2.20 3 25 P值 0.716 0.040 0.034 0.041 0.732 0.041 0.319

1.3.2 血糖控制方法：根據(jù)2014年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）重癥患者血糖控制指南，將血糖目標(biāo)控制為7.8～10 mmol/L，所有入選患者入院后每4 h監(jiān)測(cè)手指血糖，當(dāng)血糖＞10.0 mmol/L時(shí)，開(kāi)始配置靜脈泵注胰島素，起始速率為0.1 U/（kg·h），且監(jiān)測(cè)頻率提高至每2 h監(jiān)測(cè)1次，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素泵入速度，當(dāng)血糖下降至7.8 mmol/L時(shí)頻率調(diào)整為每4 h監(jiān)測(cè)血糖手指血糖。

1.4 觀察指標(biāo)：分別記錄觀察各組的年齡、性別、體質(zhì)量及急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ），計(jì)算血糖標(biāo)準(zhǔn)差X表示每個(gè)血糖值，表示血糖的均值），血糖不穩(wěn)定指數(shù)（ΔX示鄰近2次血糖差值，Δh表示鄰近2次血糖測(cè)量時(shí)間間隔，d表示血糖測(cè)量總天數(shù)），平均絕對(duì)血糖改變值（ΔX示鄰近兩次血糖差值，h表示血糖監(jiān)測(cè)的時(shí)間），此研究中d=1和3；同時(shí)統(tǒng)計(jì)機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間、住ICU費(fèi)用及丙泊酚用量，并記錄發(fā)生的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）比例以及28 d存活比例，呼吸機(jī)相關(guān)肺炎：機(jī)械通氣48 h后至拔管后48 h內(nèi)新出現(xiàn)的肺炎。

1.5 評(píng)估方法：鎮(zhèn)痛評(píng)估采用FPS評(píng)分；鎮(zhèn)靜評(píng)分采用RASS評(píng)分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：全部數(shù)據(jù)采用SPSSl6.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床資料比較：65例機(jī)械通氣患者分為芬太尼組35例和瑞芬太尼組30例，結(jié)果表明兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量、APACHEII評(píng)分、原發(fā)性疾病相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血糖波動(dòng)相關(guān)指標(biāo)比較：結(jié)果表明瑞芬太尼組GluSD 1 d、GLI 1 d、MAG 1 d與芬太尼組無(wú)顯著差異（P均＞0.05），而GluSD 3 d、GLI 3 d、MAG 3 d明顯小于芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組鎮(zhèn)靜藥物用量、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、ICU住院費(fèi)用、VAP發(fā)生率、28 d存活率比較：結(jié)果表明瑞芬太尼組住ICU費(fèi)用、械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間、右美托咪定用量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；瑞芬太尼組丙泊酚用量、VAP比例明顯少于芬太尼組（P＜0.05），28 d存活率兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

3 討 論

在ICU里，應(yīng)用機(jī)械通氣治療是一把雙刃劍，在緩解患者由于各種原因造成的呼吸衰竭的同時(shí)，也給患者帶來(lái)嚴(yán)重的疼痛、焦慮和煩躁等不良心理反應(yīng)，而這些不良反應(yīng)可以誘發(fā)或加重機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)[5]，加重了機(jī)體的炎性反應(yīng)和器官功能損傷。當(dāng)機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)會(huì)發(fā)生一系列變化，主要表現(xiàn)為下丘腦—垂體—腎上腺軸興奮，一方面導(dǎo)致降糖激素即胰島素分泌減少，促進(jìn)了肝糖原分解和糖異生；而升糖激素包括胰高血糖素、皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素等物質(zhì)分泌增多，同時(shí)外周組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性變差，出現(xiàn)了胰島素抵抗。另一方面機(jī)體疼痛應(yīng)激時(shí)，機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，其中的脂質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)因子促進(jìn)垂體激素的釋放，再次引起上述激素分泌的變化，最終引起血糖升高[6]。既往研究提示即使血糖控制水平相同的患者中，預(yù)后存在較大的差異，深入分析提出血糖波動(dòng)可能是影響重癥患者預(yù)后的重要因素，血糖波動(dòng)對(duì)重癥患者不良預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值[7]，ICU機(jī)械通氣患者經(jīng)常承受著醫(yī)護(hù)人員因治療需要對(duì)其實(shí)施的各種侵入性操作，例如吸痰、動(dòng)靜脈穿刺、留置各種引流管等，這些操作會(huì)引起患者的疼痛應(yīng)激，從而引起血糖波動(dòng)，故我們由此設(shè)想，進(jìn)行充分的鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上進(jìn)行這些操作，可以減少操作引起的血糖波動(dòng)，改善重癥患者的預(yù)后。在這一過(guò)程中，鎮(zhèn)痛藥物的選擇尤為重要。瑞芬太尼作為新型短效型阿片受體激動(dòng)劑，已廣泛應(yīng)用于手術(shù)麻醉中，并且作用及安全性受到肯定[8]，本研究通過(guò)比較芬太尼組與瑞芬太尼組兩組血糖波動(dòng)指數(shù)，得出的結(jié)果顯示瑞芬太尼組在疾病早期24 h GluSD、GLI、MAG 較芬太尼組下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而72 h GluSD、GLI、MAG明顯低于芬太尼組，分析原因在疾病早期，除疼痛外其他應(yīng)激因素例如缺氧、休克、感染等亦存在，經(jīng)過(guò)治療上述因素得到緩解甚至消失后，患者疼痛在機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，而此時(shí)瑞芬太尼組的血糖波動(dòng)相關(guān)指標(biāo)明顯低于芬太尼組，說(shuō)明瑞芬太尼可以抑制疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，緩解由此引起的血糖波動(dòng)，該結(jié)果與瑞芬太尼鎮(zhèn)痛起效快且效果強(qiáng)于芬太尼相符合。

感染與血糖升高互為因果，本研究中的得出瑞芬太尼組鎮(zhèn)靜劑丙泊酚用量明顯少于芬太尼組，鎮(zhèn)靜劑的用量增加會(huì)導(dǎo)致會(huì)增加機(jī)械輔助通氣和ICU住院時(shí)間，發(fā)生肺部感染等相關(guān)并發(fā)癥[9]。這與劉坤彬[10]等的研究結(jié)果相似，由于瑞芬太尼價(jià)格較芬太尼昂貴，限制其在ICU的應(yīng)用，本研究顯示瑞芬太尼較芬太尼縮短機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如樣本量進(jìn)一步增加，有可能有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果同時(shí)提示相應(yīng)ICU住院費(fèi)用亦沒(méi)有明顯增加，可見(jiàn)瑞芬太尼并不額外增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，分析原因可能因芬太尼組合并應(yīng)用丙泊酚量增加使患者氣道保護(hù)反射減弱，從而增加呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的發(fā)生，導(dǎo)致拔除氣管插管延遲，從而延長(zhǎng)ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間，所以瑞芬太尼鎮(zhèn)痛可以減少鎮(zhèn)靜藥物的使用，減少I(mǎi)CU的住院時(shí)間，但治療費(fèi)用并沒(méi)有因其價(jià)格昂貴而增加。

綜上所述，瑞芬太尼鎮(zhèn)痛可以減少機(jī)械通氣患者血糖的波動(dòng)，可能改善重癥患者的預(yù)后，本研究結(jié)果提示瑞芬太尼組28天存活率高于芬太尼組，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與研究樣本量小有關(guān)，瑞芬太尼鎮(zhèn)痛對(duì)重癥患者的轉(zhuǎn)歸尚需大樣本量的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。