，羽凡

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)存在遺傳異質(zhì)性，多數(shù)為常染色體顯性遺傳，少數(shù)呈散發(fā)，歸類于神經(jīng)皮膚綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智能減退。75%～90%TSC病人伴有癲癇發(fā)作，且大部分有兩種或以上發(fā)作類型，包括部分性發(fā)作、癲癇性痙攣、強(qiáng)直-陣攣發(fā)作等，且隨著年齡和病程發(fā)展，出現(xiàn)不同發(fā)作類型轉(zhuǎn)換[1-2]。大部分TSC病人的癲癇起病年齡較小，目前有關(guān)不同起病年齡的TSC病人電生理-臨床特征比較報(bào)道較少。本研究選擇榆林市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2010年1月—2015年12月收治的TSC伴癲癇病人31例，回顧性分析不同癲癇起病年齡TSC伴癲癇病人的電生理-臨床特征差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 31例TSC伴癲癇病人男，17例，女14例；年齡9個(gè)月至45歲(16.9歲±12.4歲)；起病年齡4個(gè)月至23歲(5.9歲±6.8歲)；每個(gè)月發(fā)作頻率1次～150次(27.3次±36.8次)。所有病人符合2012年國際TSC共識(shí)會(huì)議制定的2012年新版TSC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。31例病人皮膚改變表現(xiàn)為面部皮脂腺瘤18例，鯊魚斑6例，脫色素斑17例。

1.2 影像學(xué)檢查 所有病人均行1.5Tesla及以上MRI檢查，成像序列包括軸位T1、T2、Flair像，冠狀位T1、T2、Flair像及矢狀位T1像，部分病人影像學(xué)還包括CT檢查，所有病人結(jié)構(gòu)影像均有異常表現(xiàn)，表現(xiàn)為皮質(zhì)、皮質(zhì)下或/和室管膜下結(jié)節(jié)(MRI的Flair像高信號(hào)或CT高密度影)，所有腦葉均可累及，且多數(shù)為多發(fā)性結(jié)節(jié)，同時(shí)累及多個(gè)部位。

1.3 腦電圖檢查 采用日本光電EEG-9200k視頻腦電圖儀進(jìn)行，國際10～20系統(tǒng)進(jìn)行描記，描記時(shí)間8 h至2 d，至少包括一個(gè)完整的清醒-睡眠周期，每例病人間期腦電圖分析包括清醒及睡眠各個(gè)階段，高幅失律腦電圖歸為全導(dǎo)聯(lián)同步異常放電范疇。部分病人捕獲典型臨床發(fā)作，病人發(fā)作類型根據(jù)監(jiān)測捕獲到的臨床發(fā)作或家屬錄制的發(fā)作視頻及家屬對病人典型發(fā)作描述進(jìn)行分類，發(fā)作類型依據(jù)2010年國際抗癲癇聯(lián)盟對癲癇發(fā)作進(jìn)行劃分，包括部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、癲癇性痙攣及不能分類。

1.4 研究分組 人類腦電圖后頭部α節(jié)律一般在3歲左右已趨于穩(wěn)定，3歲左右代表人類大腦發(fā)育的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，因此本研究根據(jù)病人首次發(fā)作年齡，將病人分為A組和B兩組，A組為起病年>3歲，B組為起病年齡≥3歲。

2 結(jié) 果

(見表1)

表1 兩組病人電生理-臨床特征比較

3 討 論

癲癇發(fā)作是TSC病人的主要臨床表現(xiàn)之一，且多數(shù)起病年齡較早。腦電圖節(jié)律演變，3歲左右人類腦電圖后頭部節(jié)律達(dá)到相對穩(wěn)定的α節(jié)律，代表大腦發(fā)育3歲左右處于一個(gè)相對穩(wěn)定的階段，因此，本研究以起病年齡3歲作為一個(gè)節(jié)點(diǎn)，對TSC伴癲癇發(fā)作病人的電生理-臨床特征進(jìn)行比較。有文獻(xiàn)報(bào)道，TSC病人3歲以內(nèi)起病所占比例為66.0%～82.1%[3-4]。本研究起病年齡<3歲占61.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道略有差異，這可能與納入研究的樣本量較小有關(guān)，也可能與偏遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)療條件有限，家屬或醫(yī)生對患兒早期的部分性發(fā)作或痙攣發(fā)作識(shí)別度較低有關(guān)。

癲癇發(fā)作的基礎(chǔ)是腦電圖異常放電，異常放電波及范圍代表大腦受累的范圍。本研究起病年齡<3歲病人間期全導(dǎo)聯(lián)同步異常放電或高幅失律比例明顯高于起病年齡≥3歲病人，提示起病年齡越小，大腦同步受累范圍越廣，間接提示患兒智能發(fā)育受損可能越嚴(yán)重。最新動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TSC小鼠出現(xiàn)臨床癥狀之前，腦電圖有棘波簇(同步異常放電)出現(xiàn)，進(jìn)而發(fā)展為痙攣樣發(fā)作和強(qiáng)直-陣攣樣發(fā)作，若早期治療，可預(yù)防發(fā)作，若進(jìn)展為痙攣樣發(fā)作或部分性發(fā)作，則有2/3發(fā)展為藥物難治性[5]。一項(xiàng)兒童TSC病人的臨床研究發(fā)現(xiàn)，檢測到腦電圖異常放電至出現(xiàn)臨床發(fā)作的中位時(shí)間是1.9個(gè)月，且所有檢測到癲癇樣放電病人均發(fā)展為癲癇[6]。以上研究均表明TSC病人應(yīng)早期進(jìn)行腦電圖監(jiān)測，若檢測到異常放電，應(yīng)及早進(jìn)行藥物治療達(dá)到較好的控制效果。

本研究TSC伴癲癇發(fā)作病人中，多數(shù)具有兩種或以上發(fā)作類型，起病年齡<3歲組，其發(fā)作類型主要為部分性發(fā)作、癲癇性痙攣或全面性發(fā)作的兩種或3種并存，且隨著年齡增長，可能存在全面性發(fā)作向部分性發(fā)作類型轉(zhuǎn)換；≥3歲組主要發(fā)作類型為部分性發(fā)作，這種差異可能與起病時(shí)大腦發(fā)育成熟度有關(guān)。Puertas-Martin等[7]報(bào)道30例起病于1個(gè)月至4歲的TSC病人，均以部分性發(fā)作起始，且痙攣性發(fā)作出現(xiàn)在腦電圖高幅失律之前。Gallardo-Tur等[8]報(bào)道19例成年TSC病人，單種發(fā)作類型占大多數(shù)，且主要為部分性發(fā)作。本研究起病年齡<3歲組的發(fā)作頻率明顯高于起病≥3歲組，可能因?yàn)榇竽X發(fā)育早期，更易受異常放電的影響，從而導(dǎo)致異常癲癇網(wǎng)絡(luò)形成，為頻繁癲癇發(fā)作提供基礎(chǔ)。另有研究表明，不管是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床病人，TSC2基因突變，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或病人具有起病年齡更早、發(fā)作頻率更高和癲癇性痙攣發(fā)生率更高的特點(diǎn)[9-10]。

本研究兩組病人用藥種類比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，病人起病年齡越早，發(fā)作頻率越高，為快速達(dá)到控制發(fā)作目的，其用藥種類快速增加，用藥種類或發(fā)作的難治性可能與治療時(shí)機(jī)和病人的發(fā)作類型有關(guān)。文家倫等[11]指出，起病年齡早、強(qiáng)直發(fā)作和多藥治療是TSC病人反復(fù)發(fā)作的高危因素。Jozwiak等[12]對45例兒童TSC病人研究表明，發(fā)作之前(腦電圖已有癲癇樣放電)應(yīng)用抗癲癇藥物預(yù)防治療可減輕病人發(fā)作程度及智力受損風(fēng)險(xiǎn)，其在發(fā)作前與發(fā)作后開始治療相比，耐藥率7%與42%，多藥治療率21%與55%，提示早期預(yù)防性治療的重要性。

綜上所述，TSC伴癲癇發(fā)作病人，起病年齡越早，其腦電圖全導(dǎo)聯(lián)同步放電率越高、發(fā)作越頻繁及用藥種類也越多，提示藥物難治性概率越高。鑒于腦電圖異常改變先于臨床癥狀出現(xiàn)，因此，需早期行腦電圖檢查并根據(jù)腦電圖指導(dǎo)早期預(yù)防性治療。除此之外，部分藥物難治性TSC病人，若明確責(zé)任致癇病灶，手術(shù)切除治療可能獲得較好的控制療效[13]。