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隨著人口老齡化，我國糖尿病和腫瘤的發(fā)病率均呈逐年增高趨勢，兩者均是威脅人類生存和健康的重要疾病[1]。大量流行病學資料顯示，老年糖尿病和腫瘤之間存在密切關系[2]，消化系統(tǒng)腫瘤較多見，胰腺、膽囊、肝臟、結腸等腫瘤在糖尿病人群發(fā)病率明顯高于非糖尿病人群。腫瘤標志物是早期篩查腫瘤的敏感性指標，但在糖尿病人群敏感性、特異性如何，指標是否受到檢測技術干擾等問題研究較少。糖化血紅蛋白(HbA1c)是反映糖尿病病人血糖控制水平的指標，指標相對穩(wěn)定，波動較小。本研究分析老年2型糖尿病病人HbA1c水平與腫瘤標志物的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年—2016年我院內分泌科門診及病房治療>60歲2型糖尿病病人213例，男106例，女107例，年齡76.1歲±9.5歲。所有入組病人均符合中國2型糖尿病防治指南2013年版確診的標準。排除標準：糖尿病急性并發(fā)癥，已確診的惡性腫瘤，肝、腎功能不全失代償，不能規(guī)律進食，消化道出血等情況。

1.2 研究方法 收集所有病人HbA1c、鐵蛋白(SF)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(HGB)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)。根據(jù)性別不同采集相應的腫瘤標志物，包括癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、細胞角蛋白(CYFRA21-1)、腫瘤相關抗原199(CA199)、CA72-4、CA153、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、CA125(女性)、總前列腺特異性抗原[TSPA(男性)]、游離前列腺特異性抗原[FPSA(男性)]。

選擇資料完整的病例，根據(jù)HbA1c值分為<6%、6%～8%、8%～10%及>10%4組，觀察組間各項指標差異及HbA1c與腫瘤標志物異常的相關性。

2 結 果

4組病人年齡、性別、肌酐、尿素氮、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。白蛋白水平隨HbA1c增長有下降趨勢，HbA1c>10%組與<6%組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

HbA1c>10%組與HbA1c<6%組CA199、CEA、CYF RA21-1比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；HbA1c 8%～10%組與HbA1c<6%組CA199、CYF RA21-1、CEA、SF比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；HbA1c 6%～8%組與HbA1c<6%組CYF RA21-1比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；HbA1c>10%組與HbA1c 8%～10%組CA199比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。相關性分析顯示：HbA1c水平與SF、CA199、CEA、CYFRA21-1顯著相關(r值分別為0.40、0.37、0.11、0.27，P=0.01)。詳見表1、表2。

表1 4組臨床資料比較(±s)

表2 不同HbA1c水平腫瘤標志物水平比較(±s)

3 討 論

近年來研究表明，老年糖尿病病人罹患腫瘤風險明顯增加，尤其是肺癌和消化道腫瘤，發(fā)病率較高、死亡率高，早期診斷率低。老年糖尿病病人腫瘤風險增加的原因包括：增齡、肥胖、膳食不合理、運動減少，胰島素抵抗、高胰島素血癥、生長因子、高血糖慢性炎癥和氧化應激等，降糖藥物是否導致腫瘤風險增加目前尚有爭議[3]。因此，臨床中篩查老年糖尿病病人群腫瘤標志物是常用的手段之一。

腫瘤標志物是反映腫瘤存在的一類糖蛋白，它的升高對腫瘤診斷和療效監(jiān)測具有重要意義，可作為老年糖尿病人群篩查腫瘤的工具。有研究發(fā)現(xiàn)，部分腫瘤標志物受血糖影響發(fā)生變化，本研究結果顯示，老年糖尿病非腫瘤病人隨著HbA1c水平升高，部分腫瘤標志物水平隨之升高，如CA199、CEA、CYF RA21-1、SF等。

有文獻報道CA199與血糖水平相關，楊正強等[4]觀察180例2型糖尿病病人，與健康對照組比較，糖尿病病人CA199明顯升高且與空腹血糖和HbA1c相關。楊愛英等[5]研究98例住院非糖尿病病人，將CA199正常者與CA199異常升高者比較發(fā)現(xiàn)兩組體重指數(shù)、腰圍、尿蛋白定量，空腹血糖和HbA1c等指標比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。本研究結果發(fā)現(xiàn)CA199與HbA1c水平相關，血糖控制越差CA199越高，血白蛋白水平越低，且隨著血糖控制好轉CA199有下降趨勢，說明老年糖尿病病人同樣存在這樣的特點。CA199主要成分為含唾液酸的神經節(jié)苷脂[6]，在良性或惡性胰腺外分泌腺導管細胞表達[7]，血糖升高糖時，毒性作用加重胰島素分泌缺乏，胰島素對胰腺外分泌功能有營養(yǎng)作用，可調節(jié)蛋白合成、調節(jié)膽囊收縮素受體數(shù)，即胰島素缺乏導致胰腺外分泌功能受損，并通過胰腺導管釋放CA199。本研究發(fā)現(xiàn)HbA1c明顯升高時CA199高于血糖控制達標病人，且在相關性分析證實HbA1c水平與CA199相關。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，2型糖尿病病人CA199升高與糖尿病病程、HbA1c水平等因素相關，建議將糖尿病病人CA199 正常值上限提高至57.14 U/mL[8]。本研究結果發(fā)現(xiàn)HbA1c>8%時，CA199明顯升高；>10%時，CA199升高更明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，因此老年糖尿病病人，CA199正常值范圍應參考HbA1c水平制定。

本研究結果發(fā)現(xiàn)隨著血糖水平升高，CEA升高，CEA是一種高度糖基化的細胞表面糖蛋白，在腫瘤細胞過度表達，如結腸、胰腺、肺、子宮、前列腺、乳腺等器官可見，因此作為惡性腫瘤的血清學標志物廣泛應用。CEA水平受許多非腫瘤性因素的影響，有臨床研究顯示，糖尿病病人血清CEA水平升高與血糖控制情況存在密切關系[9]，與本研究結論相似。

流行病學研究顯示，隨著體內鐵儲備量增加，病人發(fā)生糖耐量異常(IGT)、脂代謝紊亂風險增加。Mishra等[10]發(fā)現(xiàn)鐵可直接沉積于胰島，損傷胰島β細胞，導致胰島素分泌不足，最終引起糖代謝異常。SF是反映體內貯存鐵含量的一個指標，有研究發(fā)現(xiàn)初診2型糖尿病病人血清SF水平顯著高于健康對照者，且初診2型糖尿病病人血清SF水平與空腹血糖、HbA1c、總膽固醇、三酰甘油呈正相關[11]。本研究發(fā)現(xiàn)FS與老年糖尿病HbA1c水平相關。

本研究發(fā)現(xiàn)隨著血糖升高細胞角蛋白的可溶性片段CYFRA21-1逐漸升高，CYFRA21-1是肺鱗狀上皮細胞癌和非小細胞肺癌新型標志物[12]，肺鱗狀上皮細胞癌病人明顯升高，靈敏度為70%，特異性達95%，它對非小細胞肺癌的早期診斷及療效觀察和預后判斷有重要意義，其水平變化與血糖關系無相關報道，不除外與老年糖尿病病人血糖升高和炎性指標變化有關。

老年2型糖尿病病人血清腫瘤標志物較健康人群有所變化，可能機制與糖代謝異常時腫瘤標志物的表達或代謝異常有關。老年糖尿病病人是腫瘤的高發(fā)人群，應盡早篩查，并開展大樣本研究，以進一步明確糖代謝異常與腫瘤標志物之間的關系及其機制，控制血糖并降低HbA1c水平，可預防癌前病變。