劉凌楓 耿一超 歐陽偉煒 馬筑 李青松 李梅 王羽 羅大先 楊文剛 蘇勝發(fā) 何志旭 盧冰

作者單位：550004 貴陽 1貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 貴州省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤科，2貴州醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)教研室，3貴州醫(yī)科大學(xué)組織工程及干細(xì)胞研究中心

肺癌已成為我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占 85%［1-2］，肺腺癌是 NSCLC 最常見的病理類型［3］，初診時(shí)約60%的NSCLC已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。約80%的晚期NSCLC患者表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變狀態(tài)未知或陰性［5］。目前，化療仍是NSCLC的首選治療方案，吉西他濱或紫杉類聯(lián)合鉑類方案較常用［6］。Scagliotti等［7］研究顯示，在晚期肺腺癌一線治療中，培美曲塞+順鉑的療效優(yōu)于吉西他濱+順鉑，且毒副反應(yīng)更輕。指南亦推薦培美曲塞+順鉑或多西他賽+順鉑用于晚期肺腺癌的一線治療［8］。但目前比較培美曲塞+順鉑與多西他賽+順鉑療效和安全性的研究較少。本研究回顧性分析培美曲塞或多西他賽聯(lián)合順鉑治療EGFR突變狀態(tài)未知Ⅳ期肺腺癌患者的臨床資料，利用傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）比較兩種化療方案的療效和安全性，以期為該病的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2011年1月～2015年12月就診于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院和貴州省腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺腺癌的患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）TNM分期（UICC 2009分期）為Ⅳ期，EGFR突變狀態(tài)未知或陰性；（2）初治患者；（3）年齡 18～75 歲；（4）KPS評分≥70分；（5）一線治療采用培美曲塞+順鉑或多西他賽+順鉑方案，至少完成2個周期化療，不超過6個周期；（6）未接受維持治療；（7）截至末次隨訪時(shí)間未接受表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑或抗腫瘤血管生成治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）合并其他惡性腫瘤。本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

培美曲塞+順鉑方案（PP組）：培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑 75 mg/m2，靜脈滴注，d2，21～28 d為1個周期。多西他賽+順鉑方案（DP組）：多西他賽60～70 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑 75 mg/m2，靜脈滴注，d2，21～28 d為1個周期。兩組中每位患者化療總周期數(shù)不超過6個周期，化療結(jié)束后不行維持治療，按照培美曲塞和多西他賽的藥物說明書進(jìn)行預(yù)處理。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價(jià)

采用實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）進(jìn)行療效評價(jià)。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失，無新增病灶，至少維持4周；部分緩解（PR）：靶病灶長徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶（若僅1個靶病灶的最長徑增大≥20%，但記錄的靶病灶長徑總和未達(dá)20%，不評價(jià)為PD）；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶長徑總和縮小但未達(dá)PR或增加但未達(dá)PD；客觀緩解率（objective response rate，ORR）以 CR+PR 計(jì)算；疾病控制率（disease control rate，DCR）以 CR+PR+SD 計(jì)算。首要終點(diǎn)為總生存期（overall survival，OS），定義為從患者治療開始直至死亡或末次隨訪的時(shí)間；次要終點(diǎn)為無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），定義為從患者治療開始直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。安全性評價(jià)根據(jù)通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0版（CTCAE v3.0）進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 21.0（SPSS Inc，Chicago，IL）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（QR）描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，組間比較使用Log-rank檢驗(yàn)，將基線特征變量引入Cox回歸模型行多因素預(yù)后分析。PSM過程利用SPSS的PSM擴(kuò)展程序?qū)崿F(xiàn)，采用1∶1最近鄰居匹配法（PP組為基準(zhǔn)組）進(jìn)行匹配。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

共147例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究,其中男性100例，女性47例；年齡30～75歲，中位年齡58歲。PSM分析顯示，共匹配成功45對，匹配后兩組患者一般資料的均衡性提高。見表1。

表1 兩組患者傾向性評分匹配前后一般資料比較［n（%）］

2.2 兩組患者近期療效比較

傾向性評分匹配前，PP組的CR、PR、SD和 PD率分別為 2.2%、58.7%、26.1%和13.0%，DP組分別為1.1%、47.2%、24.7%和26.7%；PP組和 DP組的ORR分別為60.9%和 48.3%（χ2=1.917，P=0.166）；DCR 分別為 87.0%和 73.0%（χ2=3.401，P=0.065）。傾向性評分匹配后，PP組的CR、PR、SD和PD率分別2.2%、57.8%、26.7%和13.3%，DP組分別為2.5%、57.5%、22.5%和17.5%；PP 組和 DP 組的 ORR 均為 60%（χ2＜0.001，P＞0.999）；DCR 分別為 86.7%和 82.5%（χ2=0.284，P=0.594）。

2.3 不同化療方案與總生存率和無進(jìn)展生存率的關(guān)系

傾向性評分匹配前，DP組中位OS為9.0個月（95%CI：7.6～10.4），PP 組為 17.0 個月（95%CI：13.2～20.8），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.433，P=0.011），見圖1A；DP 組中位 PFS為 5.0個月（95%CI：4.2～5.8），PP組為 8.0 個月（95%CI：4.4～11.7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.333，P=0.007），見圖1B。傾向性評分匹配后，DP組中位OS為9.0個月（95%CI：7.1～10.8），PP 組為 17.0個月（95%CI：13.2～20.7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=4.411，P=0.036），見圖 1C；DP 組中位 PFS 為 5.0個月（95%CI：4.1～5.9），PP 組為 8.0 個月（95%CI：3.8～12.2），差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.299，P=0.038），見圖 1D。

2.4 不同化療方案與預(yù)后因素的關(guān)系

以O(shè)S為終點(diǎn)作預(yù)后分析，傾向性評分匹配前Cox回歸分析顯示，PP組死亡風(fēng)險(xiǎn)較DP組降低42.1%（HR=0.579，95%CI：0.387～0.867，P=0.008）；傾向性評分匹配后Cox回歸分析顯示，PP組死亡風(fēng)險(xiǎn)較 DP 組降低 52.4%（HR=0.476，95%CI：0.282～0.805，P=0.006）。見表 2。

2.5 兩組患者毒副反應(yīng)比較

傾向性評分匹配前后，PP組Ⅲ～Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均低于DP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。全組無Ⅴ級毒副反應(yīng)發(fā)生。

圖1 傾向性評分匹配前后不同化療方案與總生存期和無疾病進(jìn)展生存期的關(guān)系

表2 不同化療方案與患者OS的相關(guān)性分析*

表3 兩組患者傾向性評分匹配前后Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)比較［n（%）］

3 討論

對于EGFR、ALK等驅(qū)動基因陰性或狀態(tài)未知的晚期NSCLC患者，以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥化療方案仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案［8］。在晚期NSCLC一線治療中，吉西他濱、多西他賽聯(lián)合鉑類是最常用的含鉑類兩藥聯(lián)合化療方案，其中培美曲塞是肺腺癌最常用的方案［9-10］。研究表明，晚期肺腺癌患者PP方案較吉西他濱＋順鉑（GP）方案療效更好，且毒副反應(yīng)更低［7］。目前晚期肺腺癌中，比較培美曲塞或多西他賽聯(lián)合順鉑的療效和安全性的研究較少，尤其是前瞻性隨機(jī)研究。采用PSM法校正選擇偏倚及重要預(yù)后因素的觀察性研究是隨機(jī)研究的有益補(bǔ)充［11］。本研究通過PSM法探討PP方案與DP方案在EGFR突變狀態(tài)未知Ⅳ期肺腺癌中的療效和安全性。首先采用PSM法對DP組和PP組患者資料進(jìn)行匹配，結(jié)果共45對匹配成功。經(jīng)傾向性匹配后，兩組各協(xié)變量的均衡性提高，為更好地觀察預(yù)后提供可靠依據(jù)。

在近期療效觀察中，發(fā)現(xiàn)兩組患者ORR和DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩種方案療效相當(dāng)。進(jìn)一步隨訪觀察遠(yuǎn)期療效，DP組和PP組中位OS分別為9.0 個月和 17.0 個月，中位 PFS 分別為 5.0 個月和 8.0個月，PP組的總生存期及無疾病進(jìn)展生存期均較DP組延長，Cox回歸模型分析亦發(fā)現(xiàn)PP組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。其中，DP組中位OS與ECOG1594研究中DP方案化療的中位 OS（7.4個月）相當(dāng)［6］；而 PP 組的中位OS與Yang等［12］研究東亞人群應(yīng)用培美曲塞＋順鉑一線治療的中位OS（17.1個月）相似。本研究均為EGFR突變未知患者，這些患者中EGFR敏感突變率約為50%，而培美曲塞對EGFR敏感突變的肺腺癌患者療效更好［13］，可能是PP組療效更佳的原因。

化療的毒副反應(yīng)，尤其血液學(xué)毒性是評價(jià)化療方案優(yōu)劣的主要關(guān)注點(diǎn)，既往研究表明培美曲塞較其他化療藥物在毒副反應(yīng)方面的優(yōu)勢亦主要體現(xiàn)在血液學(xué)毒性方面。本研究中，PP方案較DP方案具有減輕中性粒細(xì)胞毒性的優(yōu)勢，血紅蛋白和血小板毒副反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，與TRAIL研究結(jié)果相似［14］。說明PP方案具有較好安全性。

綜上，在EGFR突變狀態(tài)未知的Ⅳ期肺腺癌中，培美曲塞＋順鉑化療方案較多西他賽＋順鉑化療方案的臨床療效和預(yù)后更好。但本研究亦存在以下不足：（1）樣本量較少；（2）本研究為回顧性研究，不可避免存在選擇偏倚，PSM雖然均衡了兩組對預(yù)后有重要影響的可觀測因素，但不能均衡潛在的未知混雜因素；（3）未比較過敏反應(yīng)、疼痛、脫發(fā)等毒副反應(yīng)。因此有關(guān)結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。