鐘大妮 譚曉虹岑洪 黃秋菊孫潔 廖成成何莎榮超

作者單位：530021 南寧 1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療科；537000 玉林 2廣西玉林市第一人民醫(yī)院血液科

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國(guó)最常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，具有明顯地區(qū)聚集性，廣西是我國(guó)高發(fā)地區(qū)，2013年發(fā)病率約為12.37/10萬(wàn)［1-2］。NPC局部治療已取得較大進(jìn)展，Ⅲ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)放療聯(lián)合化療在NPC治療中的重要作用［3］，但仍有部分患者治療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4-5］。NPC一線治療首選含鉑類(lèi)藥物的聯(lián)合化療方案［6-7］，轉(zhuǎn)移性NPC患者該方案一線化療失敗后，二線治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。本研究回顧性分析我院2010年至2016年應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱（GV）方案二線治療41例轉(zhuǎn)移性NPC患者的療效及不良反應(yīng)，并分析影響其預(yù)后的因素，以期為該類(lèi)患者合理選擇二線治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2016年1月于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受GV方案化療的轉(zhuǎn)移性NPC患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；（2）一線接受以鉑類(lèi)藥物為主的聯(lián)合化療且治療失敗，但未包含吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱；（3）體力狀況（ECOG）評(píng)分≥2 分；（4）非妊娠期或哺乳期女性；（5）中性粒細(xì)胞≥1.0×109/L、血小板≥100×109/L，無(wú)其他化療相關(guān)禁忌證。排除合并其他腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病等患者，以及臨床和隨訪資料不完整者。共41例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，其中男性35例，女性 6例，中位年齡 45歲（23～74歲）；經(jīng)本院病理學(xué)檢查確診為非角化性癌40例，1例外院確診為鼻咽癌（具體病理亞型不詳）。初診時(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12例，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移29例；肺部轉(zhuǎn)移28例，肝轉(zhuǎn)移22例，骨轉(zhuǎn)移22例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者簽署化療知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

吉西他濱 1 000 mg/m2，靜脈滴注 30 min，d1、d8；長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2，靜脈滴注，d1、d8；21 d為1個(gè)周期?；颊呓邮蹽V方案二線化療期間均未接受局部放療。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1版）評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。總有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。根據(jù)WHO抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度。

1.4 隨訪

通過(guò)電話隨訪，末次隨訪時(shí)間為2016年5月7日。無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）定義為二線治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間?？偵嫫冢∣S）為二線治療開(kāi)始至末次隨訪時(shí)間或因任何原因死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，組間差異行Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GV方案二線治療轉(zhuǎn)移性NPC患者的近期療效

全組患者共完成146個(gè)周期化療，中位化療周期數(shù)為4個(gè)周期。其中6例患者完成1個(gè)周期治療后拒絕后續(xù)治療。其余35例患者經(jīng)GV方案二線治療后，均可評(píng)價(jià)療效，獲CR 0例、PR 15例、SD 15例、PD 5例，RR為42.9%，DCR為85.8%。

2.2 GV方案二線治療轉(zhuǎn)移性NPC患者的生存情況

全組患者隨訪時(shí)間為5.0～38.6個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為 9.5個(gè)月，中位 PFS為 6.0個(gè)月（95%CI：4.4～7.6），見(jiàn)圖 1A；中位 OS為 16.4個(gè)月（95%CI：8.8～24.0），見(jiàn)圖1B。

圖1 GV方案二線治療轉(zhuǎn)移性NPC患者的生存曲線

2.3 GV方案二線治療轉(zhuǎn)移性NPC患者的不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要有骨髓抑制，表現(xiàn)為Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少15例，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少12例，Ⅲ度血小板減少2例；粒細(xì)胞缺乏癥合并感染1例，經(jīng)重組粒細(xì)胞集落刺激因子、抗感染治療后恢復(fù)，未影響后續(xù)化療。血小板減少、貧血在化療間歇期自行恢復(fù)。胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、皮膚過(guò)敏、藥物性發(fā)熱等不良反應(yīng)少見(jiàn)。見(jiàn)表1。

表1 GV方案二線治療轉(zhuǎn)移性NPC患者的不良反應(yīng)［n（%）］

2.4 影響轉(zhuǎn)移性NPC患者預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，初診時(shí)有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P=0.034）、化療周期數(shù)（P=0.009）與患者預(yù)后有關(guān)，見(jiàn)表2。多因素分析結(jié)果顯示，化療周期數(shù)是影響轉(zhuǎn)移性NPC患者的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=2.660，95%CI：1.044～6.781，P=0.040），見(jiàn)表 3。

表2 影響轉(zhuǎn)移性NPC患者預(yù)后的單因素分析

表3 影響轉(zhuǎn)移性NPC患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

NPC病變部位隱匿、早期癥狀及體征無(wú)明顯特異性，就診時(shí)60%～70%的患者已屬局部晚期，以鉑類(lèi)藥物為主的聯(lián)合化療被公認(rèn)為首選方案。NPC患者經(jīng)一線含鉑類(lèi)藥物聯(lián)合化療后進(jìn)展，目前治療方案尚無(wú)共識(shí)［6，8］。吉西他濱為阿糖胞苷類(lèi)似物，主要抑制DNA合成，是細(xì)胞周期特異性藥物，可殺傷處于S期的細(xì)胞，并阻斷細(xì)胞增殖由G1期向S期過(guò)渡。長(zhǎng)春瑞濱作為半合成長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物，主要通過(guò)抑制微管蛋白聚合，中斷有絲分裂中期發(fā)揮作用，與吉西他濱聯(lián)合具有協(xié)同作用［9-10］。研究報(bào)道采用GV方案二線治療以順鉑為主聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者RR為36.0%～37.7%，中位PFS為5.2～5.6個(gè)月，中位OS為11.9～14.1個(gè)月［11-12］。本研究41例經(jīng)含鉑類(lèi)藥物一線聯(lián)合化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展并接受GV方案二線化療的轉(zhuǎn)移性NPC患者，RR為42.9%，中位PFS為6.0個(gè)月，DCR為85.8%，中位OS為16.4個(gè)月，與上述研究療效相當(dāng)，提示GV方案二線治療轉(zhuǎn)移性NPC患者有效。分析原因可能是吉西他濱針對(duì)DNA合成，而長(zhǎng)春瑞濱針對(duì)有絲分裂，兩種藥物具有協(xié)同作用，從而取得較好療效。本研究進(jìn)一步對(duì)可能影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)化療周期數(shù)≥4的患者預(yù)后更佳。周娟等［13］分析171例轉(zhuǎn)移性NPC化療患者亦發(fā)現(xiàn)，化療周期數(shù)＞4的患者1年生存率明顯高于僅化療1～3個(gè)周期的患者，與本研究報(bào)道結(jié)果相符。提示GV方案二線治療是有效的治療方案，如患者能按計(jì)劃完成相應(yīng)化療周期數(shù)生存獲益可能更大。

在不良反應(yīng)方面，本研究發(fā)現(xiàn)GV方案二線治療轉(zhuǎn)移性NPC患者主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為Ⅲ～Ⅳ骨髓抑制，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，未影響后續(xù)化療。全組無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生，亦未觀察到明顯的胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、皮膚過(guò)敏、藥物性發(fā)熱、脫發(fā)、周?chē)窠?jīng)毒性等不良反應(yīng)。不同研究［11-12］采用GV方案治療鼻咽癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況亦與本研究相當(dāng)，說(shuō)明GV方案二線治療轉(zhuǎn)移性NPC患者安全，不良反應(yīng)耐受性較好。

綜上所述，GV方案二線治療轉(zhuǎn)移性NPC患者可取得較好療效，不良反應(yīng)較輕，患者耐受性良好。且化療周期數(shù)≥4的患者預(yù)后更佳。因此，GV方案二線化療中，在患者可耐受不良反應(yīng)情況下，如何提高患者依從性，值得關(guān)注。但本研究?jī)H為回顧性研究，且樣本量較少、隨訪時(shí)間較短，有關(guān)結(jié)論有待進(jìn)一步研究。