郭亮 林飛 于美鋼 戴惠軍 杜學柯 潘靈輝

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，因具有特異的細胞毒性而在胃腸道惡性腫瘤治療中廣泛應用。既往研究認為奧沙利鉑具有水溶性而不易通過血腦屏障，神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應主要表現(xiàn)為肢體末端感覺異常［1］。最近動物研究顯示奧沙利鉑全身化療可導致小鼠長期認知功能減退，且呈劑量依賴性［2］。老年患者是胃腸道惡性腫瘤的高發(fā)人群［3］，也是術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）發(fā)生的獨立危險因素［4］。但目前有關(guān)奧沙利鉑術(shù)前化療是否加重老年胃腸道惡性腫瘤患者術(shù)后認知功能損害或增加POCD發(fā)生鮮有報道。本研究探討奧沙利鉑術(shù)前化療對老年胃腸道惡性腫瘤患者術(shù)后認知功能的影響，以期為降低該人群術(shù)后認知功能損害提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年5月至2017年8月廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的擇期行胃癌、結(jié)腸癌或直腸癌根治術(shù)的老年患者為研究對象。納入標準：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅱ級或Ⅲ級，BMI 18～25 kg/m2，奧沙利鉑化療2～4個周期，術(shù)前1 d簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評分≥24 分［5］，預計手術(shù)時間≥2 h，術(shù)后住院時間≥7 d。排除標準：（1）肝臟（Child-Pugh C級）或腎臟（術(shù)前接受透析）功能異常；（2）飲酒過多（男性＞168 mL/周，女性＞112 mL/周）或有精神藥物依賴史；（3）嚴重的視覺、聽覺或語言交流障礙；（4）伴阿爾茨海默病、帕金森病、譫妄；（5）血紅蛋白（hemoglobin，HGB）＜90 g/L。共 100例患者符合標準納入研究，其中男性58例，女性42例，年齡65～79歲，腫瘤TNM分期Ⅱ期或Ⅲ期。根據(jù)術(shù)前有無奧沙利鉑化療史分為術(shù)前化療組（PC組）和非化療組（NC組），每組50例。同時在當?shù)厣鐓^(qū)招募25名老年志愿者為對照組（C組），男性16例，女性9例，年齡65～79歲。對照組納入標準：ASA分級Ⅱ～Ⅲ級，BMI 18～25 kg/m2，MMSE 評分≥24 分，無聽力、視覺或語言交流障礙等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（KS 2016-23），患者和（或）其家屬簽署知情同意書（麻醉同意書及病人知情同意書）。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前禁飲6 h，禁食8～10 h。常規(guī)麻醉誘導前予面罩吸氧5 min，氧流量4～6 L/min。麻醉誘導：依次緩慢注射舒芬太尼0.2～0.3 μg/kg及丙泊酚1.5～2.0 mg/kg。當BIS值達50時，立即靜脈注射羅庫溴銨0.6～0.8 mg/kg。2 min后行氣管插管，確定導管位置并固定。連接麻醉機行機械通氣，PEEP 4～6 mmH2O，VT8～10 mL/kg，RR12～16 次/min，I/E 1：2，F(xiàn)iO260%～80% ，PETCO235～45 mmHg。麻醉維持：丙泊酚輸注速度為4～10mg·kg-1·h-1、舒芬太尼輸注速度為0.2～0.4 μg·kg-1·h-1，每隔40 min追加羅庫溴銨0.2～0.3 mg/kg。術(shù)中BIS值維持在40～60，MAP波動在基礎值±20%，HR波動在60～100次/min，必要時用血管活性藥物維持血流動力學穩(wěn)定。復蘇期不使用任何拮抗藥，待患者Steward評分為6分時送回病房。術(shù)后鎮(zhèn)痛泵配置方案：舒芬太尼2 μg/kg、托烷司瓊10 mg和氟比洛芬酯100mg加入生理鹽水稀釋至100 mL，輸注速度2 mL/h，bolus劑量 2 mL。

1.3 觀察指標

記錄3組人口學資料、MMSE評分、受教育年限及合并癥，記錄PC組和NC組術(shù)中BIS值變化（5 min/次）、失血量、手術(shù)部位、手術(shù)方式、麻醉時間、手術(shù)時間、麻醉藥物單位時間用量、血管活性藥物使用情況、PACU停留時間、并發(fā)癥發(fā)生情況和術(shù)后住院時間等。于術(shù)前1 d和術(shù)后7 d采用神經(jīng)心理學測試評估PC組和NC組患者認知功能，于第1天和第8天評估C組認知功能。神經(jīng)心理學測試包括：（1）視覺-語言學習測試（visual verbal learning test，VVLT），包括瞬時記憶及延遲記憶測試；（2）尋跡連線測試（concept shifting test，CST）；（3） 斯特普色詞測試 （stroop color word test，SCWT）第 3 部分；（4）數(shù)字-符號編碼測試（letterdigit coding test，LDCT）［6］。根據(jù)測試結(jié)果和 Z 計分法判斷PC組和NC組POCD的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或單因素方差分析；偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（M）和四分位數(shù)間距（IQR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；多因素分析采用Logistic回歸分析。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況比較

3組年齡、性別、MMSE評分、受教育年限、ASA分級、TNM分期、腫瘤部位及合并癥等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 PC組與NC組手術(shù)情況比較

兩組患者術(shù)中一般情況和用藥情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。PC組術(shù)后住院時間明顯較 NC 組延長［（14.6±6.1）d vs（12.2±4.6）d，P=0.030）］；PC組和NC組PACU停留時間差異無統(tǒng)計學意義［（119.9±28.6）min vs（115.4±25.0）min，P=0.425）］，貧血（10.0%vs 4.0%，P=0.433）、電解質(zhì)異常（4.0%vs 2.0%，P=0.554）、切口感染（8.0%vs 4.0%，P=0.674）、低蛋白血癥（14.0%vs 6.0%，P=0.317）等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學意義。

2.3 神經(jīng)心理學測試結(jié)果及POCD發(fā)生率比較

PC組46例、NC組48例和C組25名志愿者完成所有神經(jīng)心理學測試。與C組第8天神經(jīng)心理學測試結(jié)果比較，PC組與NC組術(shù)后7 d VVLT（包括瞬時記憶和延遲記憶）和LDCT評分明顯降低（P＜0.05），CST和SCWT 完成時間明顯延長（P＜0.05）。與NC組比較，PC組術(shù)后7 d VVLT（瞬時記憶）和LDCT評分明顯降低（P＜0.05）。見表2。術(shù)后7 d，PC組POCD發(fā)生率明顯高于NC組（45.7%vs 25.0%，P＜0.05）。

表1 PC組合NC組術(shù)中一般情況及術(shù)中用藥情況比較

表2 神經(jīng)心理學測試結(jié)果比較（±s）

表2 神經(jīng)心理學測試結(jié)果比較（±s）

與C組第8天比較，aP＜0.05；與NC組術(shù)后7 d比較，bP＜0.05

神經(jīng)心理學測試PC組 NC組 C組術(shù)前 1 d（n=50） 術(shù)后 7 d（n=46） 術(shù)前 1 d（n=50） 術(shù)后 7 d（n=48） 第 1天（n=25） 第 8天（n=25）視覺-語言學習測試（瞬時記憶，個） 25.1±1.4 21.0±1.7a b 25.6±1.9 22.0±2.3a 25.4±2.1 25.0±2.2視覺-語言學習測試（延遲記憶，個） 7.5±1.1 5.6±1.0a 7.9±1.2 5.9±1.2a 7.6±1.1 7.4±1.0尋跡連線測試（s） 38.8±2.9 44.0±3.0a 38.2±3.4 42.9±3.4a 38.6±3.3 38.1±3.5斯特普色詞測試（第 3 部分,s） 52.8±2.2 57.5±3.9a 52.4±2.3 56.8±3.1a 52.6±2.3 53.0±2.5數(shù)字-符號編碼測試（個/60s） 12.7±1.3 9.4±1.7a b 12.8±1.5 10.2±2.2a 12.5±1.0 12.1±1.1

2.4 術(shù)后7 d POCD發(fā)生的影響因素分析

術(shù)后7 d，共94例患者獨立完成神經(jīng)心理學測試，其中發(fā)生POCD 33例。與非POCD組比較，POCD組患者年齡較大，奧沙利鉑術(shù)前化療、輕度貧血和低蛋白血癥比例較高，術(shù)中失血量較多，手術(shù)時間較長，術(shù)后低蛋白血癥和譫妄比例較高（P＜0.05）。見表3。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡（≥75歲）和奧沙利鉑術(shù)前化療是術(shù)后7 d POCD發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表 4。

表3 術(shù)后7 d POCD發(fā)生的單因素分析

表4 術(shù)后7 d POCD發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

3 討論

老年人群是胃腸道惡性腫瘤的高發(fā)人群，手術(shù)切除是首選的治療方式［7］。術(shù)前化療可提高腫瘤切除率，降低局部復發(fā)風險，已成為多種惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分。但化療后部分患者出現(xiàn)以反應速度減慢、記憶力減退、執(zhí)行能力下降及注意力不集中等為主要特征的認知功能損害［8］。POCD是全身麻醉和術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為認知功能損害或減退，老年患者尤為常見［9］。目前有關(guān)POCD的病因和機制仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑經(jīng)外周注射后可在靈長類動物腦脊液和腦組織細胞外液聚集，提示其可通過血腦屏障［10］，然后直接作用于腦組織，引起海馬神經(jīng)元損傷和凋亡數(shù)目增加，導致學習能力減退、記憶功能下降［11］。Cruzado等［12］研究顯示結(jié)腸癌患者奧沙利鉑全身化療后可出現(xiàn)急性、短暫性或輕度記憶功能減退，但不會對認知功能產(chǎn)生長期或永久損害。本研究PC組和NC組術(shù)前MMSE評分、神經(jīng)心理學測試結(jié)果與C組差異無統(tǒng)計學意義，提示奧沙利鉑術(shù)前化療對老年患者認知功能的負面影響較小。原因可能是本研究化療療程相對較短，常規(guī)化療劑量不足以引起嚴重的中樞神經(jīng)毒副反應；此外，奧沙利鉑在血漿中不易蓄積，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用短暫，且神經(jīng)毒副反應可在兩次化療間歇期減輕或可逆性恢復。

既往研究顯示術(shù)前化療可增加消化道腫瘤患者POCD發(fā)生率［13-14］。本研究術(shù)后7 d神經(jīng)心理學測試顯示，PC組更多患者出現(xiàn)記憶功能下降、執(zhí)行功能減退和注意力改變，POCD發(fā)生率明顯高于NC組，術(shù)后住院時間亦延長，提示奧沙利鉑術(shù)前化療可能加重全身麻醉、手術(shù)操作對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響，與上述研究結(jié)果一致。結(jié)合本研究并分析文獻，認為術(shù)前化療增加POCD發(fā)生率的可能原因有以下方面：化療藥物快速透過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并在腦脊液聚集，引起正常神經(jīng)元細胞發(fā)生病理學改變［15］；術(shù)前化療使Caspase-3和Caspase-9在海馬區(qū)的活性增強，引起海馬神經(jīng)元受損和凋亡［16］；海馬細胞增殖數(shù)量減少，導致執(zhí)行功能退化［17］；大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，出現(xiàn)大腦灰質(zhì)與白質(zhì)重量下降并破壞白質(zhì)完整性［18］。

本研究進一步分析POCD發(fā)生的危險因素，發(fā)現(xiàn)年齡≥75歲的患者和奧沙利鉑術(shù)前化療是POCD發(fā)生的獨立危險因素。分析原因可能是隨年齡增長，患者大腦重量和神經(jīng)元數(shù)目呈進行性下降，對全麻藥物和手術(shù)應激引起中樞炎性反應較敏感，易導致POCD發(fā)生。此外，奧沙利鉑術(shù)前化療亦可能加重全身麻醉和手術(shù)操作對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的認知功能損害。

綜上所述，奧沙利鉑術(shù)前化療可加重老年胃腸道惡性腫瘤患者全身麻醉和手術(shù)引起的術(shù)后認知功能損害，導致POCD發(fā)生率升高和術(shù)后住院時間延長，故應加強關(guān)注年齡≥75歲及有奧沙利鉑術(shù)前化療史患者的術(shù)后認知功能障礙評估，改善患者生活質(zhì)量。