方佳 徐斌

[摘要] 目的 分析蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）氯吡格雷的使用情況，找出其潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)其合理用藥。 方法 通過(guò)我院醫(yī)院信息系統(tǒng)，隨機(jī)抽取2016年11月含氯吡格雷的處方200張?zhí)幏?，依?jù)法定說(shuō)明書、藥學(xué)知識(shí)及相關(guān)的疾病診療指南，對(duì)這些處方進(jìn)行合理用藥點(diǎn)評(píng)。 結(jié)果 我院的氯吡格雷臨床用藥總體較為合理，但有少量處方存在不合理用藥情況，主要包括用藥指征不合理（n = 20）、用法用量不合理（n = 14）和合并用藥不合理（n = 5）。 結(jié)論 臨床醫(yī)師應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)氯吡格雷合理用藥的了解，臨床藥師應(yīng)積極建立與氯吡格雷相關(guān)的合理用藥規(guī)范，提高全院的合理用藥水平。

[關(guān)鍵詞] 氯吡格雷；處方點(diǎn)評(píng)；合理用藥；藥物相互作用

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）08（c）-0178-04

[Abstract] Objective To analyze and explore the rationality and potential risk of drug use about Clopidogrel in Wuhu Hospital of Traditional Chinese Medicine （"our hospital" for short）. Methods Using our hospital information system， 200 prescriptions containing Clopidogrel in November 2016 were randomly selected. According to content of package insert， results of evidence based medicine and science of drug metabolism， these prescriptions were reviewed for rational use. Results In our hospital， the clinical use of Clopidogrel was generally rational. Only a small number of prescriptions involved irrational drug use like irrational drug indications （n = 20）， irrational drug regimen （n = 14） and irrational drug combination （n = 5）. Conclusion Doctors should enhance the rationality of drug use about Clopidogrel， clinical pharmacists should establish the relevant standard therapeutic guidline about Clopidogrel to improve the level of rational drug use in the hospital.

[Key words] Clopidogrel； Comments on prescription； Rationality of drug use； Drug-drug interactions

根據(jù)安徽省衛(wèi)計(jì)委《關(guān)于建立重點(diǎn)藥品監(jiān)控目錄預(yù)警管理制度的通知》（2015-371號(hào)文件）的要求，加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)藥品監(jiān)控目錄藥品進(jìn)行監(jiān)管。合理用藥專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)是此次重點(diǎn)藥品監(jiān)管的一個(gè)重要抓手[1]。氯吡格雷也屬于此次重點(diǎn)藥品監(jiān)控目錄藥品，一直是大部分心腦血管慢性病患者長(zhǎng)期服用的藥物[2]，為了保證這類患者用藥的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性，本研究通過(guò)分析點(diǎn)評(píng)安徽省蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）醫(yī)生對(duì)氯吡格雷的合理用藥情況，找出氯吡格雷使用中潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床醫(yī)生合理使用氯吡格雷的水平，保證廣大慢性病患者的用藥安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)，隨機(jī)抽取我院2016年11月含氯吡格雷的處方200張。

1.2 方法

對(duì)包含氯吡格雷處方的患者情況、科室分布、疾病診斷、單張?zhí)幏剿幤窋?shù)量、用法用量、聯(lián)合用藥等應(yīng)用Excel進(jìn)行匯總。臨床藥師根據(jù)氯吡格雷的法定說(shuō)明書、《處方管理辦法》及相關(guān)疾病的診療指南（《2015ESC非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南》[3]、《2016年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療療程指南》[4]、《缺血性腦卒中患者圍手術(shù)期抗血小板藥物應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)2016》[5]、《2013抗血小板治療中國(guó)專家共識(shí)》[6]），對(duì)處方進(jìn)行合理用藥點(diǎn)評(píng)。

2 結(jié)果

2.1 應(yīng)用氯吡格雷的患者情況和科室分布

200張包含氯吡格雷的處方中男性119張，占59.5%；女性81張，占40.5%?；颊吣挲g分布于26～96歲，其中以70～<80歲占比最多，見表1?？剖曳植家员忝耖T診占比最多，其次為中醫(yī)內(nèi)科，見表2。

2.2 處方分析和合理用藥點(diǎn)評(píng)

2.2.1 處方疾病診斷分布與不合理處方點(diǎn)評(píng) 使用氯吡格雷200張?zhí)幏降脑\斷分布在30個(gè)病種。因有患者同時(shí)患有多種疾病的情況存在，故統(tǒng)計(jì)單一病種的處方數(shù)總和大于真實(shí)處方數(shù)，為350張。具體疾病診斷分布及相關(guān)點(diǎn)評(píng)詳見表3。

2.2.2 藥物選用規(guī)格、用法用量分析與不合理處方點(diǎn)評(píng) 我院氯吡格雷有2個(gè)規(guī)格可選用，分別是“25 mg×20”“75 mg×7”。在200張?zhí)幏街?，最小用?5 mg，最大用量為150 mg。見表4。

2.2.3 合并用藥情況以及藥物相互作用 本次200處方中聯(lián)合用藥的處方有172張，占86%（表5）?？赡芘c氯吡格雷發(fā)生相互作用的藥物：CPY2C19的抑制劑[7]（奧美拉唑、雷貝拉唑）、CPY3A4的底物[8]（阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣）、CYP2C9及CYP3A4的抑制劑和底物[9]（胺碘酮）。綜合氯吡格雷的說(shuō)明書以及相關(guān)指南和文獻(xiàn)，判定合用胺碘酮（n = 4）以及奧美拉唑（n = 1）的處方不合理（表6）。

3 討論

氯吡格雷屬于噻吩并吡啶類化合物，主要通過(guò)抑制血小板膜P2Y12受體與ADP的結(jié)合發(fā)揮抗血小板聚集作用[10]。氯吡格雷廣泛應(yīng)用于多種心血管疾病，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、外周動(dòng)脈病以及腦卒中等疾病。

3.1 應(yīng)用氯吡格雷的患者分析

隨著老齡化進(jìn)程的加快，我國(guó)已成為心腦血管疾病高發(fā)的國(guó)家。我院是全國(guó)三級(jí)甲等綜合性中醫(yī)醫(yī)院，來(lái)就診的以老年慢性病患者居多。由于氯吡格雷臨床實(shí)用安全性較好，使用氯吡格雷的患者逐年增加[11]。本研究顯示，應(yīng)用硫酸氫氯吡格雷的患者主要分布60～<90歲，共計(jì)165例，占82.5%。由此可見，60～ <90歲患者是應(yīng)用氯吡格雷的主要人群，也是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的高發(fā)人群。這些老年人多為慢性病患者，需要長(zhǎng)期服用多種藥物，這就要求臨床工作者需要更加關(guān)注這類患者的特殊性[12]。值得注意的是有3張使用氯吡格雷處方的患者年齡低至20～<30歲，也提醒醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)重視心血管疾病發(fā)生的低齡化趨勢(shì)[13]。

3.2 應(yīng)用氯吡格雷的科室分布以及處方診斷分析

本研究顯示，應(yīng)用氯吡格雷的臨床科室主要分布在治療心腦血管慢性病的科室，與氫氯吡格雷患者疾病診斷分布基本相符合。應(yīng)用氯吡格雷的患者處方診斷中冠心病的最多，其次為高血壓、糖尿病和腦梗死。氯吡格雷的西醫(yī)診斷包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、外周動(dòng)脈病以及腦卒中等疾??；中醫(yī)診斷的“心悸”和“消渴”也屬于氯吡格雷適應(yīng)證的范疇[14-15]。但在處方點(diǎn)評(píng)中也發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題：①無(wú)適應(yīng)證用藥（n = 17）。這類處方中需要特別警示的是，診斷為血小板減少癥的患者不適合使用氯吡格雷。氯吡格雷說(shuō)明書的注意事項(xiàng)中明確提示，使用該藥可增加患者出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，對(duì)于因病理狀態(tài)使出血危險(xiǎn)性增加的患者應(yīng)慎用氯吡格雷[16]。②禁忌證用藥（n = 3）。氯吡格雷的禁忌證為活動(dòng)性病理性出血，胃潰瘍和腦出血都屬于該藥物禁忌證范圍。臨床醫(yī)師在開具氯吡格雷處方時(shí)，必須明確該藥物說(shuō)明書中提示的適應(yīng)證和禁忌證，以保證廣大患者的用藥安全，特別是存在用藥危險(xiǎn)因素的特殊患者[17]。

3.3 氯吡格雷的用法用量分析

本研究顯示，氯吡格雷69.5%的處方用量為“75 mg，每日1次”，符合《中國(guó)抗血小板治療指南》推薦的維持劑量[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道接受PCI手術(shù)的血栓高危者，可增加氯吡格雷維持劑量至“100 mg或150 mg，每日1次”，但我院門診慢性病患者一般都是PCI術(shù)后病情穩(wěn)定的患者，在沒(méi)有給予充分的用藥監(jiān)護(hù)的情況下，不建議大劑量使用氯吡格雷，避免增高患者出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。處方中出現(xiàn)“50 mg，每日1次”和“25 mg，每日1次”的用法用量《中國(guó)抗血小板治療指南》均未推薦，因此不建議臨床醫(yī)師應(yīng)用這兩種用法用量的作為心腦血管患者的維持劑量。處方中“每天2次”給藥頻次均屬于不合理書用藥，醫(yī)師應(yīng)避免用藥錯(cuò)誤以減少患者心腦血管不良事件的發(fā)生率[19]。臨床醫(yī)師在使用氯吡格雷時(shí)，應(yīng)該綜合考慮患者的個(gè)體差異，如患者的年齡、體重指數(shù)、依從性、基礎(chǔ)疾病、遺傳基因的多態(tài)性差異、服用物的相互作用以及血小板聚集狀態(tài)等，在說(shuō)明書和指南的基礎(chǔ)上給予個(gè)體化用藥，保證每一位患者用藥的安全性和有效性[20]。

3.4 氯吡格雷的合并用藥合理性分析

氯吡格雷的服藥患者大多數(shù)需要長(zhǎng)期服用多種其他藥物以降低其心腦血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，如抗血小板藥物、調(diào)脂藥物、降壓藥物以及降糖藥物。本研究結(jié)果顯示，包含氯吡格雷的200處方中聯(lián)合用藥的處方有172張，占86%，其中合并使用5種藥物的處方比例高達(dá)26.5%。多種藥物長(zhǎng)期使用的治療方案增加了藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在多種藥物需通過(guò)同一種酶代謝的情況下。處方中常出現(xiàn)的氯吡格雷、瑞舒伐他汀鈣、奧美拉唑以及許多其他的心腦血管治療藥物都經(jīng)CYP450代謝[21]。在臨床應(yīng)用中常出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象或出血不良反應(yīng)都可能與藥物間長(zhǎng)期相互作用有關(guān)[22]。胺碘酮為CYP3A4、CYP2C9酶的拮抗劑，可以減弱氯吡格雷的代謝活性，導(dǎo)致氯吡格雷抗血小板聚集作用降低，造成氯吡格雷低應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答[9]。2009年5月歐洲藥品管理局（EMA）曾警示：氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑同時(shí)使用會(huì)使氯吡格雷的療效降低，建議除非有絕對(duì)的適應(yīng)證，否則質(zhì)子泵抑制劑不應(yīng)與氯吡格雷聯(lián)合使用。有文獻(xiàn)報(bào)道，一家美國(guó)保險(xiǎn)公司數(shù)據(jù)庫(kù)分析表明：氯吡格雷合用質(zhì)子泵抑制劑急性心肌梗死的發(fā)生率明顯高于不合用質(zhì)子泵抑制劑的患者[23]。因此在本次評(píng)價(jià)中判定合用胺碘酮（n = 4）以及奧美拉唑（n = 1）的處方不合理。其他藥物的相互作用并無(wú)明確不良反應(yīng)的證據(jù)，需要臨床工作者進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，我院臨床應(yīng)用氯吡格雷比較規(guī)范，但是在藥物適應(yīng)證的把握，用法用量以及合并用藥選擇等方面存在不合理的現(xiàn)象。臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)氯吡格雷合理用藥的深入了解，臨床藥師充分發(fā)揮其藥學(xué)優(yōu)勢(shì)，建立氯吡格雷慢性病患者的合理用藥規(guī)范，時(shí)刻保衛(wèi)廣大患者的用藥安全。

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（收稿日期：2018-03-12 本文編輯：蘇 暢）