張奕杰，楊萬軍，劉麗華，晏子媛，劉 俊，王代文

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型是WHO關(guān)于淋巴和造血組織腫瘤分類中的一個獨立類型[1]，皮膚是該病最常見的鼻外侵犯部位。國內(nèi)報道原發(fā)皮膚的病例較少。其惡性程度高，早期臨床表現(xiàn)不典型，組織病理診斷較困難，臨床和組織病理均易誤診、漏診，預后差?，F(xiàn)報道1例原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型，分析其臨床和組織病理學特點，并復習相關(guān)文獻。

臨床資料

患者，女，74歲。雙下肢皮膚多發(fā)性腫塊伴潰瘍6個月，于2015年7月就診。6個月前，無明顯誘因患者左大腿中段內(nèi)側(cè)面皮下出現(xiàn)一蠶豆大小的無痛性硬結(jié)，表面皮膚逐漸呈青紫色，并出現(xiàn)壞死、潰瘍，有淡黃色膜狀物覆蓋。3個月前右大腿中段伸側(cè)及右膝屈側(cè)皮下分別出現(xiàn)一鴿蛋大小無痛性硬結(jié)，前者同樣出現(xiàn)皮膚青紫色、壞死、潰瘍及結(jié)痂，后者逐漸增至9.5 cm×5.0 cm×3.0 cm大小，表皮完好、膚色正常。2個月前右大腿中下段內(nèi)側(cè)及右小腿內(nèi)側(cè)近膝關(guān)節(jié)處皮下分別再次出現(xiàn)一鴿蛋大小無痛性硬結(jié)，皮膚出現(xiàn)青紫、壞死、潰瘍及結(jié)痂。未診治?；颊咦云鸩∫詠頍o發(fā)熱、畏寒、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等，無鼻塞、鼻衄、體重下降等。否認肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史。既往體健，否認有家族遺傳病史。體格檢查：體溫39℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；慢性病容，心、肺、腹部查體未見明顯異常，頸部、腋窩和腹股溝淺表淋巴結(jié)未捫及增大。鼻部檢查：鼻前庭未見新生物，鼻中隔無彎曲或畸形，上、中、下鼻道未見新生物，副鼻竇無分泌物、無壓痛。皮膚科情況：右大腿中段伸側(cè)、右大腿內(nèi)側(cè)中下段及右小腿內(nèi)側(cè)近膝關(guān)節(jié)外分別可視并觸及一2.5 cm×2.0 cm×2.0 cm、2.2 cm×2.0 cm×2.0 cm 和 2.0 cm×2.0 cm×2.0 cm大小相似腫物及包塊，不同程度破潰、結(jié)痂；右膝屈側(cè)可見一9.5 cm×5.0 cm×3.0 cm大小隆起性腫物，表皮完好，皮溫不高，質(zhì)韌，與周圍組織粘連（圖1a）；左大腿中段內(nèi)側(cè)可見一深在性潰瘍，潰瘍面積2.0 cm×2.0 cm大小，邊緣銳利，基底潮紅、濕潤，被覆一薄層淡黃色膜狀物及暗黑色結(jié)痂覆蓋，周圍皮膚見暗紅色“暈”（圖1b），潰瘍下可捫及質(zhì)韌腫物，無觸痛。

圖1 原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型患者下肢皮損

實驗室及輔助檢查：血尿糞常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、結(jié)核抗體、肝腎功、腫瘤標志物、人免疫缺陷病毒抗體（HIV）、快速血漿反應(yīng)素試驗（RPR）均正常。EB病毒抗體（+），柯薩奇病毒抗體（-），巨細胞病毒抗原（-）。胸腹部計算機斷層掃描（CT）未見縱膈及腹膜后淋巴結(jié)增大，肝脾不大。彩色超聲多普勒未見頸部、腋窩和腹股溝等淺表淋巴結(jié)增大，腹腔淋巴結(jié)亦無增大。鼻竇冠掃CT示解剖結(jié)構(gòu)顯示清晰，無軟組織占位影或骨質(zhì)破壞。雙側(cè)鼻咽部增強CT未見明顯異常。鼻腔鏡檢查：鼻道黏膜光滑，未見新生物或黏膜粗糙區(qū)域。右大腿內(nèi)側(cè)中下段腫物與潰瘍交界處切取約1.5 cm×1.0 cm×0.5 cm皮損（深達潰瘍基底下），行組織病理檢查：表皮角化過度、棘層變薄、皮突大部分消失，真皮淺層水腫，血管壁及周圍可見異形淋巴樣細胞浸潤呈蔥皮樣外觀（圖2），腫瘤細胞累及皮下組織，在脂肪小葉內(nèi)填塞性浸潤。免疫組化染色：CD3ε、CD43、CD56、T細胞內(nèi)抗原-1（T-cell intracellular antigen-1，TIA-1）、EB病毒潛伏膜蛋白（EBV LMP-1）、粒酶B（GrB）均陽性，Ki-67陽性（≥85%）（圖3）；CD3、CD20、CD79α均陰性。骨髓活檢：增生性骨髓象，未見腫瘤累及。診斷：原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型。

圖2 原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型患者右下肢皮損組織病理（HE染色）

圖3 原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型患者右下肢皮損組織病理免疫組化（EnVision法×200）

治療：2016年8月給予CHOP方案治療（環(huán)磷酰胺200 mg第1天，表柔比星50 mg第1、2天，長春地辛4 mg第1天，曲安西龍72 mg第1～5天）兩個療程，療效不佳，腫物及潰瘍無明顯變化。2016年8月28日改用SMILE方案（甲氨蝶呤3 g第1天，地塞米松40 mg第2～4天，異環(huán)磷酰氨2 g第2～4天，依托泊苷100 mg第25天，門冬酰胺酶6000 U/m2第8、10、12、14、16、18、20天）；兩個療程后，患者皮下腫物均出現(xiàn)縮小、消退，潰瘍逐漸愈合。停止化療1個月后，左足底再次出現(xiàn)蠶豆大小的硬結(jié)，相繼出現(xiàn)皮膚青紫、潰瘍和結(jié)痂，并漸增大至鴿蛋大小，患者拒絕配合治療，后失訪。

討論

皮膚是結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型最常見的鼻外好發(fā)部位，占26%左右[2]。本病好發(fā)于亞洲和南美成年男性，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和多伴有潰瘍；常見全身癥狀，包括發(fā)熱、體重減輕和不適，有時伴有嗜血細胞綜合征[3]。瘤細胞主要由中等大小的淋巴樣細胞組成，混雜小和大的淋巴樣細胞；典型免疫表型呈CD2、CD3（sCD3）、CD3ε、CD56、TIA-1、GrB、 穿 孔 素、 和EBV陽性[4]。瘤細胞常以血管為中心性浸潤，出現(xiàn)明顯的血管破壞。

本例患者的皮損特點是雙下肢皮下多發(fā)性質(zhì)硬腫物，表皮漸出現(xiàn)青紫、壞死，短期內(nèi)形成無痛性、邊界清楚的潰瘍和結(jié)痂。組織病理特點可見大、中、小異形T細胞混合浸潤，血管中心性生長和血管破壞，瘤細胞以中等大細胞為主，細胞核可見皺褶、扭曲和拉長，免疫表型符合結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型的診斷。筆者認為，本病好發(fā)于下肢的特點可能與腫瘤細胞的歸巢效應(yīng)有關(guān)，而潰瘍形成的原因與病理表現(xiàn)中腫瘤細胞破壞血管及繼發(fā)缺血性壞死的特點一致。

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型需要與皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤相鑒別[5]，后者的皮損較少出現(xiàn)潰瘍，組織病理表現(xiàn)為皮下脂肪中腫瘤細胞彌漫性浸潤，并圍繞單個脂肪細胞呈輪圈樣排列，同時可見組織細胞浸潤和肉芽腫形成。免疫組化顯示腫瘤細胞表現(xiàn)為α/β抑制性T細胞表型（βF1、CD3、CD4、CD8），TIA-1、GrB和穿孔素陽性，但CD30、CD56陰性。增殖性標志（如MIB-1）可突出增殖細胞排列成小簇狀和圍繞脂肪細胞的模式特點；原位雜交檢測EBV為陰性。但需要注意的是這種“輪圈”或“花環(huán)”樣結(jié)構(gòu)可以同樣出現(xiàn)在累及皮下組織的所有淋巴瘤和反應(yīng)性皮下脂肪浸潤性疾病中，包括B細胞淋巴瘤。由于局限于皮下脂肪層的B細胞淋巴瘤或具有類似結(jié)構(gòu)特征的其他T細胞淋巴瘤（如蕈樣肉芽腫、皮膚間變大細胞淋巴瘤、皮膚γ/δT細胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型等）臨床并不少見，因此筆者強調(diào)，對于伴有皮下組織顯著受累的惡性淋巴瘤患者均應(yīng)進行完整的免疫表型分析，而且只有進行多種抗體的檢測才能將疾病正確分類。對于累及皮下組織且γ/δT細胞標志陽性或CD30陽性或原位雜交檢測EBV陽性的T細胞淋巴瘤病例，應(yīng)分別歸類于皮膚γ/δT細胞淋巴瘤、皮膚間變大細胞淋巴瘤和結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型。

原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型預后差，對化療不敏感，對傳統(tǒng)CHOP方案反應(yīng)差，需要高劑量化療，毒副作用較大，中位總生存期約14個月[6]。本例患者對CHOP方案反應(yīng)不佳，腫物無縮小、潰瘍不愈合。在調(diào)整實施SMILE方案[7]化療后，患者的腫物縮小甚至消退，潰瘍基本愈合，但停藥后出現(xiàn)了復發(fā)并最終失訪。因此，SMILE方案的遠期療效及預后仍然需要大量數(shù)據(jù)觀察。有報道，在放化療達到完全緩解后，繼以自體造血干細胞移植可明顯延長無病生存期。