施洋 候?qū)毩? 樊登峰 樊官偉

中圖分類號 R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）19-2602-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.03

摘 要 目的：研究丹紅注射液（DHI）對急性心肌梗死（簡稱“心?！保┠Ｐ痛笫笮募”Ｗo(hù)的作用機(jī)制。方法：將30只大鼠按照隨機(jī)數(shù)字表法分成假手術(shù)組（生理鹽水，肌內(nèi)注射）、模型組（生理鹽水，肌內(nèi)注射）和DHI組（0.76 mL/kg，肌內(nèi)注射），每組10只。除假手術(shù)組外，其余各組大鼠均采用左冠狀動脈前降支結(jié)扎法復(fù)制心梗模型。造模成功后，各組大鼠每天給藥1次，連續(xù)給藥14 d。在術(shù)后24、48 h，采用全自動生化分析儀檢測各組大鼠血清中乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平；給藥14 d后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測各組大鼠血清中白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，采用超聲儀觀察各組大鼠左心室室壁運(yùn)動變化情況，并結(jié)合蘇木精-伊紅染色及MASSON染色進(jìn)行心肌形態(tài)學(xué)分析。結(jié)果：與假手術(shù)組比較，模型組大鼠在術(shù)后24 h血清中LDH、CK、CK-MB水平顯著升高（P<0.05）；給藥14 d后血清中IL-1β、CRP、TNF-α水平顯著升高（P<0.05），左心室前壁幾乎無波動，且心肌組織中僅有少量心肌細(xì)胞存活，出現(xiàn)細(xì)胞體積增大、排列松散，細(xì)胞核固縮或溶解等變化，心梗面積百分比顯著升高（P<0.05）。與模型組比較，DHI組大鼠在術(shù)后48 h血清中LDH、CK、CK-MB水平顯著降低（P<0.05）；給藥14 d后血清中IL-1β、CRP、TNF-α水平顯著降低（P<0.05），左心室擴(kuò)張程度明顯減輕，心室壁增厚且出現(xiàn)波動，心肌纖維化程度降低，心肌細(xì)胞壞死數(shù)量減少，心梗面積百分比顯著降低（P<0.05）。結(jié)論：DHI可通過降低心肌酶譜和炎癥因子水平抑制心肌纖維化，從而改善心梗。

關(guān)鍵詞 丹紅注射液；心肌梗死模型；心肌酶譜；炎癥因子；形態(tài)學(xué)分析；大鼠

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the effects of Danhong injection （DHI） on myocardial protection of acute myocardial infarction （AMI） model rats. METHODS： Totally 30 rats were randomly divided into sham operation group （normal saline， im）， model group （normal saline， im） and DHI group （0.76 mL/kg， im） according to random number table method， with 10 rats in each group. Except for sham operation group， AMI model was induced by ligation of left anterior descending coronary artery in other groups. After modeling， rats were given relevant medicine once a day， for consecutive 14 d. 24， 48 h after operation， the serum lsevels of LDH， CK and CK-MB were determined by automatic biochemical analyzer. 14 d after medication， the serum levels of IL-1β， CRP and TNF-α were determined by ELISA. Echocardiography was applied to observe the changes of left ventricular wall movement of rats in each group. Based on HE staining and MASSON staining， morphological analysis was performed for myocardial. RESULTS： Compared with sham operation group， the serum levels of LDH， CK and CK-MB in model group were increased significantly 24 h after operation （P<0.05）. 14 d after medication， the serum levels of IL-1β， CRP and TNF-α were increased significantly （P<0.05）； there was almost no fluctuation in the anterior wall of the left ventricle； in the myocardial tissue， only a small number of myocardial cells survived， while cell volume increased and arranged loosely； nuclear condensation or dissolution were also found； the percentage of myocardial infarction area was increased significantly （P<0.05）. Compared with model group， the serum levels of LDH， CK and CK-MB in DHI group were decreased significantly 48 h after operation （P<0.05）. Serum levels of IL-1β， CRP and TNF-α were decreased significantly 14 d after medication （P<0.05）. The degree of left ventricle dilation decreased significantly， and ventricular wall thickened and fluctuated； myocardial fibrosis decreased， necrosis of myocardial cells decreased， and the percentage of myocardial infarction area decreased significantly （P<0.05）. CONCLUSIONS： DHI plays the role of improvement of AMI by decreasing the levels of myocardial enzyme spectrum indexes and inflammatory factors and inhibiting myocardial fibrosis.

KEYWORDS Danhong injection； Acute myocardial infarction model； Myocardial enzyme spectrum； Inflammatory factors； Morphological analysis； Rat

急性心肌梗死（簡稱“心?！保┦侵冈诠跔顒用}病變的基礎(chǔ)上，由于冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧，血液供應(yīng)中斷，使心肌出現(xiàn)嚴(yán)重而持久的急性缺血，最終導(dǎo)致心肌發(fā)生的缺血性壞死[1]。截至2015年，全世界范圍內(nèi)1/3的死因是急性心血管疾病，這其中死于心梗的比例又占到半數(shù)以上[2]。心梗具有較高的發(fā)病率，嚴(yán)重危害人類健康，提高心梗的防治水平，降低患者的病死率，已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的重大課題之一[3]。

丹紅注射液（DHI）是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代制藥工藝對丹參、紅花進(jìn)行提取后制成的中藥注射劑，主要成分有丹參水溶性成分丹參酸、丹參酚酸及紅花水溶性成分紅花黃色素、紅花酚苷和兒茶酚等，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)等功效，臨床上廣泛用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)、冠心病、心絞痛、心梗等的治療[4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，DHI具有心肌保護(hù)、抗炎、抗凝抑栓、抗凋亡等作用[5]。炎癥反應(yīng)在心梗的發(fā)展過程中占據(jù)重要地位，且與心梗的預(yù)后緊密相關(guān)。心肌損傷后，機(jī)體釋放多種炎癥因子并引起炎癥反應(yīng)，從而對心肌造成進(jìn)一步損害。減輕炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的心肌損害，保護(hù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，是心梗后治療的常規(guī)手段?；诖?，本研究旨在研究DHI對心梗模型大鼠血清中炎癥因子水平的影響，利用超聲儀觀察左心室壁運(yùn)動變化情況，并結(jié)合形態(tài)學(xué)分析，評估DHI對心臟的保護(hù)作用，進(jìn)而為其臨床應(yīng)用及闡明其更多的作用機(jī)制提供實驗依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

MP-150型多導(dǎo)生理記錄儀（美國Biopac公司）；Microlab 300型全自動生化分析儀（荷蘭威圖科學(xué)公司）；ALC-V8型小動物呼吸機(jī)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；STEMI2000-C型體視顯微鏡（德國Carl Zeiss公司）；VS4153型超聲系統(tǒng)氣體麻醉裝置、Vevo2100型小動物超聲儀（加拿大Visual Sonics公司）；DP71型倒置顯微鏡（日本奧林巴斯公司）；Microfuge22R型冷凍離心機(jī)（美國Beckman公司）。

1.2 藥品與試劑

DHI（菏澤步長制藥有限公司，批號：17121030，規(guī)格：10 mL/支）；注射用青霉素鈉（石家莊制藥基團(tuán)有限公司，批號：017140617，規(guī)格：0.96 g/瓶）；乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號：A020-1、A032、H197、H002、H126、H052）；伊紅染色液、蘇木精染色液（北京索萊寶科技有限公司，批號：G1100、H8070）；MASSON三染試劑盒（美國Sigma公司，批號：HT15-1KT）。

1.3 動物

SPF級SD大鼠30只，♂，體質(zhì)量220～250 g，購自北京華阜康生物科技股份有限公司[實驗動物生產(chǎn)合格證號：SCXK（京）2014-0008]。購入后大鼠飼養(yǎng)于天津中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)動物實驗中心清潔級動物房中，控制飼養(yǎng)房內(nèi)溫度為20～25 ℃、相對濕度為40%～60%、明暗環(huán)境各12 h交替。

2 方法

2.1 分組、造模與給藥

將30只SD大鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為假手術(shù)組、模型組和DHI組，每組10只。模型組和DHI組大鼠采用左冠狀動脈前降支結(jié)扎法復(fù)制心梗模型，具體操作如下：將模型組和DHI組大鼠麻醉后頸部及胸前備皮，仰臥位固定于手術(shù)臺中央，碘伏消毒備皮區(qū)皮膚。沿頸部正中切開皮膚，避開甲狀腺，鈍性分離肌肉，不銹鋼鉤牽拉暴露氣管。用靜脈鞘管針帶芯經(jīng)口插入氣管，拔出針芯，連接呼吸機(jī)設(shè)定參數(shù)（呼吸頻率80次/min，潮氣量4 mL，呼-吸比為1 ∶ 1）后進(jìn)行輔助呼吸。將多導(dǎo)生理記錄儀的電極分別插入大鼠右上（負(fù)極）及左下肢（正極），記錄標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖。于大鼠左胸第三、四肋間隙作一斜行切口約1.5 cm，止血鉗逐層分離皮下肌肉組織后撐開胸腔，并用牽拉鉤牽拉，暴露心臟。在體視顯微鏡視野下，剝離心包膜，持6/0無創(chuàng)縫合針絲線，于肺動脈圓錐與左心耳交界，距離冠狀動脈起始點下方1～2 mm處進(jìn)針，深度1.0～1.5 mm進(jìn)行結(jié)扎（結(jié)扎后心電圖表現(xiàn)為S-T段弓背向上抬高，T波高聳，QRS波電壓增高伴波幅增寬即判定為造模成功[6]）。結(jié)扎力度適中，避免力量過大導(dǎo)致血管及心肌斷裂。結(jié)扎完畢后，立即用干燥棉簽清理胸腔，擠出胸腔內(nèi)殘余氣體，并用3/0縫合線逐層縫合肌肉及皮膚，切口處進(jìn)行局部消毒。觀察1 min后將大鼠放置在恒溫電熱毯上，待大鼠恢復(fù)自主呼吸后，拔出氣管插管。假手術(shù)組大鼠只穿線不結(jié)扎，其余處理同上。術(shù)后連續(xù)3 d腹腔注射青霉素鈉（40萬U/只）預(yù)防感染，并同時給予相應(yīng)藥物，DHI組大鼠肌內(nèi)注射DHI（0.76 mL/kg，根據(jù)臨床用量換算而得的等效劑量），假手術(shù)組和模型組大鼠肌內(nèi)注射生理鹽水（0.76 mL/kg），每天給藥1次，連續(xù)給藥14 d。由于模型組大鼠在術(shù)后有2只死亡，故最終每組選8只大鼠進(jìn)行結(jié)果分析。

2.2 血清心肌酶譜及炎癥指標(biāo)測定

大鼠行冠狀結(jié)扎術(shù)后24、48 h，眼內(nèi)眥取血，將血樣置于37 ℃恒溫水浴中靜置2 h，然后以3 500 r/min離心10 min，吸取上清液至EP管中，應(yīng)用全自動生化分析儀按照試劑盒操作說明對心肌酶譜LDH、CK、CK-MB水平進(jìn)行檢測。給藥14 d后，處死并抽取腹主動脈血，按上述操作制備血清，然后按照相應(yīng)試劑盒說明書方法對血清中炎癥因子（IL-1β、CRP和TNF-α）水平進(jìn)行檢測。

2.3 左心室室壁運(yùn)動變化情況評價

連續(xù)給藥14 d后進(jìn)行左心室室壁運(yùn)動的變化情況評價。以異氟烷麻醉（完全麻醉：1%氧氣+5%異氟烷于麻醉盒內(nèi)吸入麻醉；持續(xù)麻醉：1%氧氣+2%異氟烷吸入麻醉）后，對大鼠進(jìn)行心臟超聲評價。取M-型超聲長軸切面，獲得M-型超聲圖像，將取樣線定位至左心室最大腔徑處，觀察左室前壁、后壁厚度及左心室室壁運(yùn)動變化情況。

2.4 大鼠心肌形態(tài)學(xué)觀察

將各組大鼠的心臟于4%多聚甲醛溶液中固定，在靠近心尖部1/3處平行于房室溝橫行切取3 mm厚度心臟組織塊，常規(guī)進(jìn)行脫水、透明、石蠟包埋后制作4 μm切片，經(jīng)過攤片、烘片、58 ℃烤片后室溫放置過夜，待自然干燥完畢后進(jìn)行蘇木精-伊紅（HE）染色和MASSON染色，在倒置光學(xué)顯微鏡下觀察各組大鼠心肌形態(tài)學(xué)變化。取MASSON染色后心臟全景拍攝照片，觀察梗死范圍并計算心梗面積百分比（以梗死心肌占缺血心肌面積百分比表示），應(yīng)用Image J軟件對梗死范圍進(jìn)行統(tǒng)計。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，若方差齊時組間兩兩比較采用LSD法，若方差不齊則采用Dunnetts T3法；術(shù)后和術(shù)前的組間比較采用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 術(shù)后24、48 h大鼠血清中心肌酶譜指標(biāo)測定結(jié)果

術(shù)后24 h，模型組和DHI組大鼠血清中LDH、CK、CK-MB水平較術(shù)前均顯著升高（P<0.05）；由于開胸和假手術(shù)操作（只穿線，不結(jié)扎）對肌肉及心肌會造成輕微損傷，故假手術(shù)組大鼠血清中LDH、CK、CK-MB水平較造模前也顯著升高（P<0.05）。術(shù)后48 h，DHI組大鼠血清中LDH、CK、CK-MB水平較模型組同期顯著降低（P<0.05）。各組大鼠血清中LDH、CK、CK-MB水平測定結(jié)果見表1。

3.2 給藥14 d后大鼠血清中炎癥因子水平測定結(jié)果

與假手術(shù)組比較，模型組大鼠血清中IL-1β、CRP和TNF-α水平顯著升高（P<0.05）。與模型組比較，DHI組大鼠血清中IL-1β、CRP和TNF-α水平顯著降低（P<0.05）。各組大鼠血清中炎癥因子水平測定結(jié)果見表2。

3.3 給藥14 d后大鼠左心室室壁變化情況觀察結(jié)果

與假手術(shù)組比較，模型組大鼠左心室腔呈現(xiàn)出進(jìn)行性擴(kuò)張，且擴(kuò)張程度明顯；左心室前壁變薄，幾乎無波動現(xiàn)象。與模型組比較，DHI組大鼠左心室腔擴(kuò)張程度顯著減輕，心室壁增厚且呈現(xiàn)出波動現(xiàn)象，結(jié)果見圖1。

3.4 給藥14 d后大鼠心肌形態(tài)學(xué)觀察結(jié)果

3.4.1 HE染色結(jié)果 HE染色結(jié)果顯示，假手術(shù)組大鼠心肌細(xì)胞排列整齊、致密，結(jié)構(gòu)完整、清晰，細(xì)胞間隙均勻，細(xì)胞外基質(zhì)少。與假手術(shù)組比較，模型組大鼠僅見少量存活心肌細(xì)胞，存活心肌細(xì)胞體積增大，且排列松散、凌亂，細(xì)胞核固縮或溶解，細(xì)胞間隙增寬，心肌橫紋斷裂、消失。DHI組大鼠心肌病變程度較模型組顯著減輕，殘存心肌細(xì)胞呈“島嶼狀”分布。各組大鼠心肌HE染色結(jié)果見圖2。

3.4.2 MASSON染色結(jié)果 MASSON染色結(jié)果顯示，假手術(shù)組大鼠心肌組織呈紅色，組織排列整齊，視野中無膠原纖維出現(xiàn)。造模后，各組大鼠心肌組織梗死邊緣區(qū)均發(fā)生纖維化改變，出現(xiàn)瘢痕，其中以模型組大鼠最為嚴(yán)重。此外，模型組大鼠殘存心肌組織較少，心肌細(xì)胞分布不均，結(jié)構(gòu)破壞嚴(yán)重。與模型組比較，DHI組大鼠心肌纖維化程度減輕，膠原纖維面積明顯減小，殘存心肌細(xì)胞周圍有眾多新生血管分布。各組大鼠心肌MASSON染色結(jié)果見圖3。

對MASSON染色心臟全景拍片后，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠左心室壁明顯變薄，纖維化程度嚴(yán)重，心室腔較假手術(shù)組顯著擴(kuò)張。DHI組大鼠殘存心肌組織多，室壁梗死面積面積較小，心室腔縮小，梗死區(qū)與正常心肌組織交界處分界模糊。應(yīng)用Image J軟件分析發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠心梗面積百分比較假手術(shù)組顯著升高（P<0.05），DHI組大鼠心梗面積百分比較模型組顯著降低（P<0.05）。各組大鼠心肌MASSON染色全景圖見圖4，心肌梗死面積百分比統(tǒng)計結(jié)果見圖5。

4 討論

心血管疾病作為一種現(xiàn)代流行病，是當(dāng)今危害人類身體健康最為嚴(yán)重的疾病，其發(fā)病率、病死率遠(yuǎn)超其他重大疾病，位居各類疾病之首[7]。心梗是心血管疾病的首要死因，我國心梗的發(fā)病率雖低于發(fā)達(dá)國家，但隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及生活方式的改變，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢[8]。心梗急性期心功能受到嚴(yán)重影響，易發(fā)生心室重構(gòu)，致心功能不全，最終導(dǎo)致死亡。因此，早期應(yīng)用臨床手段減少心梗后的心肌損傷及機(jī)體反應(yīng)，可有效改善心功能，提升患者的生存質(zhì)量。

心臟超聲檢測在心梗診斷中扮演著重要的角色，目前已成為臨床上觀察心臟運(yùn)動及評估心功能狀況的常規(guī)手段[9]。在本研究中，從M-型心動超聲圖可明顯看出，模型組大鼠心梗后左心室室壁運(yùn)動大幅減弱，在造模14 d后幾乎看不見左心室前壁波動情況。而連續(xù)給予DHI 14 d后，發(fā)現(xiàn)該情況得到了顯著改善，大鼠左心室室壁波動逐漸得到恢復(fù)，這表明DHI可有效增強(qiáng)心臟收縮，改善心臟泵血功能。

心梗后，心肌細(xì)胞膜通透性增加，心肌細(xì)胞中LDH、CK、CK-MB大量釋放入血，使得其在血液中含量急劇上升[10]。CK-MB作為傳統(tǒng)的心肌標(biāo)志物，在臨床上用于診斷心梗，其與LDH、CK等共同組成心肌酶譜，對于早期心肌損傷及梗死的判別有著重要作用[11]。在本研究中，各組大鼠給藥術(shù)后24 h血清中的LDH、CK、CK-MB水平較造模前均顯著升高，這是由于開胸及穿針操作不可避免地會對心肌造成輕微損傷，故各種類型的心臟手術(shù)都會引起血清中LDH、CK、CK-MB等心肌酶水平的升高，且心梗發(fā)生后其水平在12～36 h達(dá)峰[12]。而DHI可以顯著降心梗模型大鼠術(shù)后48 h血清中的LDH、CK、CK-MB水平，表明DHI具有減輕心肌損傷，延緩心肌壞死，降低機(jī)體不良應(yīng)激反應(yīng)的作用。

心梗的發(fā)生發(fā)展與許多炎癥因子（如IL-1β、CRP和TNF-α等）高度相關(guān)[13-15]。其中，TNF-α是一種自分泌的炎癥因子，參與了心梗過程中心肌損傷的形成和發(fā)展。當(dāng)心梗發(fā)生時，TNF-α表達(dá)水平升高，促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和相互作用，使粒細(xì)胞向缺血區(qū)域的浸潤大大增加，從而導(dǎo)致心肌損害[16]。此外，TNF-α作為炎癥反應(yīng)的啟動因子，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附白細(xì)胞，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，增加炎性介質(zhì)滲出及氧自由基的產(chǎn)生[17]。CRP是機(jī)體非特異性免疫的重要組成部分，可激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬作用，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞或單核-巨噬系統(tǒng)功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞組織因子生成。IL-1β是前期炎癥免疫反應(yīng)的重要誘導(dǎo)劑，能引起巨噬細(xì)胞的聚集與活化，激活的中性粒細(xì)胞向心肌組織內(nèi)浸潤，進(jìn)而通過過度炎癥反應(yīng)引起心肌組織損傷[18]。本研究結(jié)果顯示，DHI可以顯著降低心梗模型大鼠血清中IL-1β、CRP和TNF-α的含量，減少炎癥細(xì)胞的浸潤和滲出，顯示出較好的抗炎作用。

心肌纖維化是心室重構(gòu)的主要表現(xiàn)之一，不僅會引起心室壁僵硬、順應(yīng)性降低、心臟收縮功能和同步性下降，致使心功能減退，嚴(yán)重者還會導(dǎo)致心源性猝死[19-20]。心梗后心室重構(gòu)是指左心室形態(tài)和大小的改變，主要由3個因素參與：梗死區(qū)擴(kuò)展、梗死愈合和室壁應(yīng)力。心室重構(gòu)的早期表現(xiàn)為梗死范圍的擴(kuò)展，晚期表現(xiàn)則是非梗死區(qū)心肌的瘢痕修復(fù)致心室容量的增加和形態(tài)的改變[21]。上述這些改變，始于心肌缺血性壞死，是誘發(fā)心功能失調(diào)及心力衰竭的基礎(chǔ)，同時也是一種慢性漸進(jìn)性過程，最終可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。本研究通過HE染色、MASSON染色，考察了DHI對心梗后心肌形態(tài)學(xué)的影響。結(jié)果表明，DHI可減輕心肌纖維化，減少心肌細(xì)胞壞死，降低心肌組織病變程度。

通常，類似研究都會選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥作為陽性對照藥。本研究之所以沒有設(shè)置該類藥物為陽性對照，是因為考慮到本研究的主要目的是考察DHI對心梗急性期損傷保護(hù)的作用機(jī)制。且該類藥物為口服制劑，相比于注射劑吸收慢，起效時間長，對于短期內(nèi)缺血缺氧引起的心肌損傷的改善效果可能不明顯。另外，本研究僅根據(jù)臨床換算后設(shè)置了一個等效劑量組，未設(shè)置多個劑量組進(jìn)行量效分析，后續(xù)研究有待進(jìn)一步完善。

綜上所述，DHI可通過改善心梗模型大鼠心功能和心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)，減輕心肌損傷，抑制炎癥反應(yīng)及心肌纖維化等途徑發(fā)揮其對心梗的保護(hù)作用。

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（收稿日期：2018-06-07 修回日期：2018-07-23）

（編輯：林 靜）