楊智煒　李文　王勝炳　吳斌

【摘要】目的研究肝硬化食管胃靜脈曲張（EGV）患者行內(nèi)鏡下序貫治療過程發(fā)生的肝細胞癌（HCC）病例的危險因素，評估血清甲胎蛋白在隨訪中監(jiān)測HCC的價值。方法以首次食管胃靜脈曲張破裂出血（EGVB）并行胃鏡下序貫根除治療的95例肝硬化EGV患者為研究對象，記錄臨床、實驗室檢查及影像學(xué)資料，隨訪期間診斷的HCC病例增加記錄診斷時甲胎蛋白、腫瘤長徑。運用Logstic回歸分析尋找HCC發(fā)生的危險因素，比較甲胎蛋白閾值分別設(shè)為200 ng/ml和20 ng/ml時的診斷效能。結(jié)果在95例肝硬化患者中，隨訪期間診斷18例HCC，占總病例的2039%，中位隨訪時間15個月。1、3、5年HCC累積發(fā)病率分別為737%、1474%和1790%。18例HCC中腫瘤長徑≤3 cm的小HCC患者7例，占HCC病例的3889%。Logistic回歸分析表明HCC的危險因素為首次出血時的年齡（OR=1092， P<005）和較低的血小板計數(shù)（OR=0974，P<005）。

HCC患者中11例的甲胎蛋白值處于正常參考值范圍內(nèi)，而小HCC中僅有3例患者的甲胎蛋白值高于正常參考值。當甲胎蛋白閾值設(shè)為200 ng/ml可發(fā)現(xiàn)3例HCC。甲胎蛋白閾值設(shè)為20 ng/ml時，可以增加4例HCC診斷，但總體診斷率僅為3889%，其它均為增強CT、MRI或超聲檢查發(fā)現(xiàn)。結(jié)論肝硬化合并EVB的患者具有較高的肝癌發(fā)生率，需重視這部分患者的HCC監(jiān)測。HCC的危險因素為首次出血時的較大年齡和較低血小板計數(shù)。超聲聯(lián)合甲胎蛋白閾值設(shè)為20 ng/ml可提高小HCC的發(fā)現(xiàn)能力，但仍不夠滿意，需行更為敏感和客觀的增強CT或MRI檢查。

【關(guān)鍵詞】肝細胞癌；肝硬化；序貫治療；甲胎蛋白；隨訪

【Abstract】ObjectiveTo analyze the risk factors of hepatocellular carcinoma（HCC） cases in liver cirrhosis patients who underwent endoscopic sequential therapy for eradication of easophagogastric varices（EGV） and evaluate the value of serum alphafetoprotein（AFP） in monitoring HCC during followup MethodsA total of 95 liver cirrhosis patients who underwent sequential therapy for eradication of EGV after first onset of easophagogastric variceal bleeding（EGVB） were recruited in this investigation Clinical， laboratory examination and imaging data were recorded The AFP level upon diagnosis and long diameter of tumors were also recorded for HCC cases during followup Logistic regression analysis was performed to identify the risk factors of HCC The diagnostic efficiency of AFP was statistically compared when 200 ng/ml and 20 ng/ml were set as the cutoff points ResultsDuring followup of 95 patients with liver cirrhosis， 18 patients （2039%） were diagnosed with HCC The median followup duration was 15 months The 1， 3 and 5year cumulative incidence rate of HCC was calculated as 737%， 1474% and 1790%， respectively Among 18 HCC cases， the long diameter of tumors was ≤3 cm in 7 cases （3889%） Logistic regression analysis demonstrated that the age at the first onset of EGVB（OR=1092，P<005）and low platelet count （OR=0974，P<005） The AFP level was within the normal range in 11 HCC patients， and the AFP level was higher than normal range in 3 patients with small HCC Three patients were diagnosed with HCC when the cutoff value of AFP was set at 200 ng/ml Four patients were newly diagnosed with HCC when the cutoff value of AFP was set at 20 ng/ml However， the overall diagnostic rate was only 3889% The other HHC cases were diagnosed by contrastenhanced CT， MRI or ultrasound examination Conclusions Liver cirrhosis patients complicated with EGVB have a high risk of HCC Widespread attention should be paid to these patients The risk factors of HCC include old age at the first onset of EGVB and low platelet count The diagnostic rate of HCC can be enhanced to certain extent when the cutoff value of AFP is set at 20 ng/ml， whereas more sensitive and objective contrastenhanced CT or MRI should be performed to obtain satisfied diagnostic rate

【Key words】[ZK（]Hepatocellular carcinoma； Liver cirrhosis； Sequential therapy； Alphafetoprotein； Followup

食管胃靜脈曲張破裂出血（EGVB）是肝硬化患者的主要死亡原因之一，單獨使用或聯(lián)合使用內(nèi)鏡下套扎、硬化劑注射和組織黏合劑注射可以消除靜脈曲張，大幅減少急性上消化道出血的風險，延長生存時間。然而肝硬化患者肝細胞癌（HCC）發(fā)生風險高于一般人群，失代償期患者罹患HCC風險的更高，[JP]靜脈曲張根除后隨著生存時間的延長HCC發(fā)生風險增加[1]。關(guān)注這部分患者HCC發(fā)生情況，[JP]提高小HCC的發(fā)現(xiàn)能力可提高內(nèi)鏡下靜脈曲張根除治療的遠期效果，對延長患者生存時間、改善生活質(zhì)量、提高5年生存率具有重要的意義。我們回顧性分析了我院肝硬化發(fā)生首次EGVB并行食管胃靜脈曲張（EGV）序貫根除治療的95例患者臨床資料，隨訪期間發(fā)生HCC者18例，現(xiàn)作如下報告。[JP]

對象與方法

一、研究對象

1臨床資料收集

回顧性分析我院2010年11月至2016年11月收治肝硬化患者的臨床資料。入選標準：①確診肝硬化患者；②肝硬化病因為乙型病毒性肝炎（乙肝）、酒精或兩者重疊；③發(fā)生首次EGVB；④連續(xù)行內(nèi)鏡下序貫治療根除EGV。排除標準：①首次住院期間臨床及影像學(xué)、血清甲胎蛋白已確診HCC；②行脾切除手術(shù)患者。最終入選95例患者，截至2017年10月，隨訪診斷18例HCC。根據(jù)隨訪期間是否診斷HCC分為HCC組和非HCC組。

2EGV內(nèi)鏡下序貫治療

對于具有食管靜脈曲張患者，根據(jù)情況行4～5次左右的套扎術(shù)，必要時對細或節(jié)段性血管追加1～3次硬化劑注射術(shù)，直到血管基本消失或明顯好轉(zhuǎn)；對于胃靜脈曲張，行1～3次組織黏合劑注射術(shù)，直到血管基本消失或明顯好轉(zhuǎn)。2次內(nèi)鏡下治療間隔4周，序貫治療結(jié)束后根據(jù)情況每3～6月復(fù)查胃鏡，穩(wěn)定后每1年復(fù)查胃鏡。

二、 研究方法

1研究指標

通過查閱本院門診及住院HIS系統(tǒng)和數(shù)字化影印病案管理系統(tǒng)，詳細記錄發(fā)生首次出血時患者的性別、年齡、肝硬化病因、ChildPugh分級、血常規(guī)、空腹血糖、肝功能、腎功能、凝血功能、血脂指標、甲胎蛋白、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚徑、脾臟長徑指標及隨訪時間；診斷HCC的患者除記錄上述數(shù)據(jù)外，還記錄診斷時甲胎蛋白、腫瘤長徑。腫瘤長徑根據(jù)腹部超聲、CT或MRI檢查結(jié)果記錄腫瘤瘤體最長徑線長度，若同次住院期間1周內(nèi)同時存在多種影像學(xué)檢查資料，則記錄數(shù)值最大者，多灶腫瘤記錄腫瘤長徑總和。

2腹部影像學(xué)檢查方法

增強CT：使用GE Discovery 750GD CT掃描儀，平掃、增強參數(shù)一致，電壓120 kV，自動調(diào)節(jié)電流，轉(zhuǎn)速06 s/r，[JP]層厚、層間距均為0625 mm，[JP]螺距0984∶[KG-*2]1，F(xiàn)OV直徑為60 cm，掃描范圍自膈頂至腎下極，造影劑采用非離子型造影劑碘佛醇（濃度為320 mg/ml），通過高壓注射器肘靜脈注入，流速為30～35 ml/s，劑量為20 ml/kg，注入造影劑連續(xù)3次掃描獲取動脈期、門脈期、平衡期圖像。

釓噴酸葡胺（GdDTPA）及增強MRI：使用Siemens 30T超導(dǎo)型MRI掃描儀（Skyra、Prisma），采用腹部16通道相控陣表面線圈結(jié)合脊柱矩陣線圈；平掃序列包括橫軸位T1WIDixon、T2WI、T2WIFS、DWI（b=50、200、600、1 000、1 400）、儀器自動計算ADC圖，造影劑采用釓噴酸葡胺，由高壓注射器肘靜脈注入，劑量為02 ml/kg，流速為30～35 ml/s，增強使用3D VIBE序列、7期掃描發(fā)法（1期平掃、3期動脈期、2期門脈期、1期平衡期），并延遲5 min掃描橫軸位和冠狀位短延遲期。

釓塞酸二鈉（GdEOBDTPA）增強MRI：使用Siemens 30T超導(dǎo)型MRI掃描儀（Skyra、Prisma），采用腹部16通道相控陣表面線圈結(jié)合脊柱矩陣線圈；平掃序列包括橫軸位T1WIDixon、T2WI、T2WIFS、DWI（b=50、200、600、1 000、1 400）、儀器自動計算ADC圖，造影劑采用普美顯，由肘靜脈手動推注，劑量為02 ml/kg，流速為30～35 ml/s，增強使用3D VIBE序列、7期掃描發(fā)法（1期平掃、3期動脈期、2期門脈期、1期平衡期），并延遲5 min掃描短延遲期、延遲20 min掃描冠狀位和橫軸位肝膽期。

3肝癌診斷標準

所有入選病例HCC診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2011年版》，診斷依靠典型的增強CT或MRI征象、血清甲胎蛋白、肝穿刺活組織檢查（活檢）或外科手術(shù)病理，或出院后隨訪證實肝癌。

4 隨訪觀察時間

所有病例以發(fā)生首次EGVB作為研究起點，HCC組以確診肝癌作為終點，未發(fā)生HCC組以末次隨訪時間為終點。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 240對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。首先進行單因素分析，分類變量選擇χ2檢驗，當統(tǒng)計資料中最小理論頻數(shù)介于1和5之間時使用χ2檢驗的連續(xù)性校正公式；當最小理論頻數(shù)小于1時使用Fisher確切概率法。正態(tài)分布數(shù)據(jù)用[AKx-D]±s表示，選擇獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示，選擇兩獨立樣本的非參數(shù)檢驗。為最終確定肝癌發(fā)生的獨立危險因素，將單因素分析提示具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標納入二元Logistic回歸模型分析，P<005為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)隨訪數(shù)據(jù)資料，使用SAS 94繪制HCC累積發(fā)病率曲線，計算1、3、5年的HCC累積發(fā)生率。

結(jié)果

一、研究對象的臨床資料

本研究共納入95例肝硬化EGV患者，男86例、女9例，年齡（5475±981）歲。其中乙肝肝硬化64例，酒精性肝硬化25例，乙肝重疊酒精性肝硬化6例。ChildPugh分級情況，A級35例（3684%）、B級54例（5684%）、C級6例（632%），隨訪時間為15（11～29）個月。在隨訪過程中診斷18例HCC，其中男15例、女3例，隨訪時間為15（11～36）個月。2組基本臨床資料情況見表1。

二、首次EVB行序貫治療肝硬化EGV患者中HCC發(fā)生的危險因素

單因素分析中，性別和病因不是HCC發(fā)生的危險因素（χ2值分別為0505和0991），根據(jù)單因素分析結(jié)果，年齡、血小板和血尿素氮是可能的危險因素，納入二元Logistic回歸模型分析。Logistic回歸顯示年齡和血小板計數(shù)的P值分別為0006和0025，P均<005，為HCC發(fā)生的獨立危險因素，而血尿素氮P=0483>005，不是危險因素，見表2。

HCC患者中11例患者的甲胎蛋白值處于正常參考值范圍內(nèi)，而小HCC中僅有3例患者甲胎蛋白值高于正常參考值。當甲胎蛋白閾值設(shè)為

200 ng/ml可發(fā)現(xiàn)3例HCC。甲胎蛋白閾值設(shè)為20 ng/ml時，可以增加4例HCC診斷，但總體診斷率僅為3889%，其它均為增強CT、MRI或超聲檢查發(fā)現(xiàn)。

三、HCC累積發(fā)病率曲線

1、3、5年HCC累積發(fā)病率分別為737%（95%CI 361～1503）、1474%（95%CI 909～2390）、1790%（95%CI 1163～2753），見圖1。

討論

HCC居于全球惡性腫瘤死亡原因的第2位，5年生存率只有10%。90%的HCC發(fā)生在肝硬化人群，合并EVB的患者經(jīng)過序貫治療后危及生命的大出血事件顯著減少，生存時間得以延長，然而后續(xù)HCC風險不能忽視[2]。我們的研究表明發(fā)生首次EGVB的序貫治療肝硬化患者HCC風險較高，中位隨訪時間為15個月，HCC發(fā)生率為2039%，1年、3年和5年HCC累積發(fā)病率分別為737%、

1474%和1790%。HCC發(fā)生的危險因素為發(fā)生

首次EGVB時的年齡和血小板水平。年齡的OR值為1092，95%CI為1026～1163，年齡越大，HCC可能性越高，年齡大1歲HCC可能性增加92%。血小板的OR值為0974，95%CI為0953[KG-*2]～0997，血小板越

高，HCC可能性就越小，血小板高1×109/L，HCC可能性降低26%。HCC直徑影響預(yù)后，[KG0.8mm]直徑≤3[KG0.8mm]cm的HCC被定義為小HCC，和患者預(yù)后情況密切相關(guān)，1、3、5年生存率分別為983%、901%和721%[3]。失代償期肝硬化患者肝臟儲備功能差，對肝切除耐受性較差。如果瘤體大，肝臟切除范圍大，術(shù)后殘余肝臟將難以負荷日常生理功能，術(shù)后肝衰竭風險會增加。這部分人群的HCC發(fā)現(xiàn)宜早，以獲得更好的預(yù)后。近年來的研究表明微創(chuàng)消融治療在肝硬化合并小HCC患者有確切的療效、較高的安全性和較低的花費，其臨床效果與手術(shù)切除相當[46]。肝硬化人群HCC治療關(guān)鍵在于早期診斷、早期治療，在高危人群中進行HCC監(jiān)測和篩查是最主要的辦法[7]。

甲胎蛋白被認為是HCC特異性血清標志物，在HCC監(jiān)測和診斷中有重要地位，我國HCC診療規(guī)范推薦高危人群HCC監(jiān)測至少半年1次超聲聯(lián)合甲胎蛋白檢查[8]。我們的數(shù)據(jù)表明11例患者的HCC在診斷時甲胎蛋白值處于正常參考值內(nèi)，而小HCC僅有3例甲胎蛋白值高于正常參考值。2017年更新的亞太協(xié)會肝臟研究學(xué)會（APASL）HCC管理指南指出聯(lián)合超聲進行人群HCC篩查時甲胎蛋白診斷閾值定為200 ng/ml，在抗病毒治療人群中甲胎蛋白診斷閾值可考慮設(shè)為更低水平[9]。在我們的病例中，甲胎蛋白≥200 ng/ml用于肝硬化序貫治療人群HCC診斷的敏感性和特異性分別為1666%和100%。Trevisani等[10]使用200 ng/ml作為閾值在慢性肝病人群中診斷HCC的敏感度和特異度分別為224%和994%。我們的甲胎蛋白診斷敏感性數(shù)值低于Trevisani的研究，其原因可能是小HCC的所占比例高于他們，為3889%（7/18）vs 2740%（23/84）。如果將甲胎蛋白閾值設(shè)為200 ng/ml，在我們的病例中可發(fā)現(xiàn)3例HCC，腫瘤長徑最小者為50 cm。此時瘤體已較大，單一的超聲檢查不難發(fā)現(xiàn)腫物，聯(lián)合甲胎蛋白檢測的臨床意義有限。如果進一步降低甲胎蛋白閾值到20 ng/ml，此時可以增加4例HCC診斷，發(fā)現(xiàn)3例腫瘤長徑≤3 cm的小HCC，腫瘤長徑最小者為100 cm，敏感度和特異度分別為3889%和9870%。我們的研究表明小HCC中大多數(shù)病例甲胎蛋白值未超過正常參考值上限，因此不宜單獨使用甲胎蛋白作為HCC篩查指標。此外，甲胎蛋白檢測聯(lián)合超聲在HCC監(jiān)測中的作用應(yīng)根據(jù)不同的人群和不同的閾值客觀看待，在失代償期肝硬化內(nèi)鏡下序貫治療的患者中超聲聯(lián)合檢測甲胎蛋白以200 ng/ml作為閾值臨床價值可能有限，如果將閾值降低至20 ng/ml將有助于發(fā)現(xiàn)部分小HCC，但總體的HCC診斷率為3889%，依然偏低。

超聲是目前HCC高危人群常用的監(jiān)測方式，為各大國際指南所推薦[9，1112]。在我們的病例中部分HCC患者半年前超聲篩查未見異常，也存在個別病例診斷HCC時超聲檢查未能發(fā)現(xiàn)病灶，提示超聲存在一定程度的漏診。在實際臨床工作中超聲發(fā)現(xiàn)小HCC的能力受肝硬化背景、結(jié)節(jié)生長位置、結(jié)節(jié)血供情況和操作者經(jīng)驗等影響，直徑1～5 cm的小病灶超聲診斷敏感性只有136%～500%[13]。

無論甲胎蛋白、超聲或者兩者聯(lián)合對肝硬化患者HCC的早期發(fā)現(xiàn)能力較為有限，用于HCC高危風險的肝硬化序貫治療患者隨訪監(jiān)測不夠理想。一項肝硬化結(jié)節(jié)癌變的影像學(xué)隨訪研究納入96例患者，超聲、CT和MRI結(jié)節(jié)檢出率分別為426%，621%和952%，增強CT和MRI隨訪與超聲相比具有更高的結(jié)節(jié)檢出率[14]。為了在高危人群中更早地發(fā)現(xiàn)小HCC，爭取更好的預(yù)后，使用更為敏感和客觀的增強CT或MRI作為隨訪監(jiān)測手段具有一定價值，有條件的單位可行超聲造影檢查。CT和MRI檢查除了可排查微小HCC、明確有無肝內(nèi)結(jié)節(jié)、了解門靜脈側(cè)支分流情況外，還可為日后HCC篩查留下“快照”，具有可追溯的優(yōu)勢。

綜上所述，肝硬化合并EGV的患者具有較高的肝癌發(fā)生率，需重視這部分患者的HCC監(jiān)測。HCC的危險因素為首次出血時的較大年齡和較低血小板計數(shù)。超聲聯(lián)合甲胎蛋白閾值設(shè)為20 ng/ml可提高小HCC的發(fā)現(xiàn)能力，但仍不夠滿意，需行更為敏感和客觀的增強CT或MRI檢查。

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（收稿日期：20170906）

（本文編輯：楊江瑜）