宋龍　張英　李樹英　吳學(xué)萍　王文笙

[摘要]通過對碳酸鈣泡騰制劑及其常用賦形劑和制備方法進(jìn)行概述，對碳酸鈣泡騰制劑的生產(chǎn)過程及質(zhì)量常見問題進(jìn)行分析并提出解決方法；將碳酸鈣制備成泡騰制劑很好地解決了碳酸鈣口感差、吸收差等問題，提高了碳酸鈣的生物利用度，提高了兒童用藥的順應(yīng)性。

[關(guān)鍵詞]碳酸鈣；泡騰制劑；補(bǔ)鈣劑；藥物配方

[中圖分類號]TQ 4606[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號]10050310（2018）02003604

Abstract： This paper summarizes the most frequently used excipients and preparation methods of calcium carbonate effervescent preparations， and summarizes the production process and the common quality problems of calcium carbonate effervescent preparations and put forward solutions.The prepared calcium carbonate effervescent preparations solves the problems of poor taste and poor absorption of calcium carbonate，and improves the bioavailability of calcium calcium carbonate，and improves the medication compliance in chidren.

Keywords： Calcium carbonate； Effervescent preparations；

Calcium supplement； Drug formula

鈣是人體的重要元素之一，是人體最豐富的礦物質(zhì)元素，具有十分重要的生理功能。鈣是構(gòu)成骨骼的基本物質(zhì)，參與骨骼的新陳代謝，并且是維持肌肉功能、神經(jīng)及大腦思維活動所必需的元素，對維持人體正常的心、肺、腎、凝血功能等起著重要作用[1]。

目前的鈣補(bǔ)充劑中，由于碳酸鈣價格低廉、含鈣率高且使用安全，因此已成為國內(nèi)外補(bǔ)鈣劑的首選原料。碳酸鈣也有缺點(diǎn)，首先，碳酸鈣為難溶性無機(jī)化合物，呈弱堿性，在體內(nèi)經(jīng)胃酸發(fā)生反應(yīng)釋放鈣離子而被人體吸收，但是長期服用會消耗大量的胃酸而引起消化不良和腹脹等問題，對于胃酸缺乏者來說鈣的吸收很不理想[2]； 其次，碳酸鈣顆粒較粗，口感較差，有苦澀感，因此對于兒童來說，其接受性差[3]，并且鈣在人體內(nèi)很難被吸收。為解決上述不足，碳酸鈣泡騰制劑應(yīng)運(yùn)而出。

1碳酸鈣泡騰制劑

碳酸鈣泡騰制劑含有酸性和堿性兩種物質(zhì)，在水的作用下兩者快速反應(yīng)產(chǎn)生大量二氧化碳。碳酸鈣泡騰制劑遇水泡騰后碳酸鈣在水中迅速溶解，分布均勻，有利于鈣的吸收，并且口感較好，易于接受[4]，特別適用于兒童、老人和不能吞服固體制劑的患者，在兒童、青少年領(lǐng)域具有明顯的優(yōu)勢。碳酸鈣泡騰制劑目前主要有以下兩種：

1） 碳酸鈣泡騰制劑

為解決長期服用碳酸鈣造成胃酸消耗過多、消化不良、口感較差等問題，進(jìn)一步拓寬碳酸鈣的應(yīng)用，利用酸堿反應(yīng)原理將碳酸鈣制備成碳酸鈣泡騰制劑，一方面鈣與酸性物質(zhì)形成溶解性較大的絡(luò)合物，可以促進(jìn)鈣的吸收，提高其生物利用度；同時泡騰反應(yīng)生成大量二氧化碳可降低水溶液的pH值，減小胃酸的消耗；并且泡騰制劑改善了藥物口感，易于被病人接受。周天杰[5]等在碳酸鈣泡騰顆粒人體生物利用度的研究中發(fā)現(xiàn)，將碳酸鈣制備成碳酸鈣泡騰顆粒顯著增加了鈣的吸收，并且生物利用度顯著高于碳酸鈣片，同時避免了胃酸反應(yīng)引起的不良反應(yīng)。

2） 復(fù)方碳酸鈣泡騰制劑

由于鈣在人體內(nèi)很難被吸收，因此通常在藥物配方中加入維生素D3，維生素D3可以促進(jìn)小腸及腎小管對鈣、磷的吸收，維持及調(diào)節(jié)血漿鈣、磷的正常濃度[6]，并且可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌較多的鈣結(jié)合蛋白促進(jìn)原骨質(zhì)吸收，提高堿性磷酸酶的活性，從而促進(jìn)骨的鈣化及成骨細(xì)胞功能和骨樣組織的成熟，因此維生素D3對于促進(jìn)鈣的吸收和骨質(zhì)形成具有重要作用[7]。在碳酸鈣處方中加入定量的維生素D3將其制備成復(fù)方碳酸鈣泡騰制劑，既可促進(jìn)機(jī)體對鈣的有效利用，又能夠增強(qiáng)維生素D3的穩(wěn)定性和溶解性。張學(xué)農(nóng)等[8]以碳酸鈣和維生素D3為主藥，以檸檬酸、乳糖、山梨醇和PVP等為輔料制備復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒劑，通過單因素考察和均勻設(shè)計(jì)法篩選出泡騰劑的最佳處方組成，制備的復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒劑的溶解性和發(fā)泡性好、釋藥快、溶液酸甜、口感好，無碳酸鈣和檸檬酸鈣的澀咸味，促進(jìn)了鈣的吸收，提高了其生物利用度，長期使用更安全。

11碳酸鈣泡騰制劑的常用賦形劑

碳酸鈣泡騰制劑除主藥外，還包括泡騰賦形劑。泡騰賦形劑多為酸源和堿源，除此之外還包括填充劑、粘合劑、潤濕劑、矯味劑、甜味劑、香精及著色劑等[9]。碳酸鈣泡騰賦形劑中常用的酸源有檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等[1011]，一般根據(jù)藥物性質(zhì)選擇其中一種或幾種混用，目前應(yīng)用最廣泛的酸源為檸檬酸，但其具有較強(qiáng)的吸濕性，因此在生產(chǎn)過程中對環(huán)境的溫濕度具有較高要求；蘋果酸具有較好的口感，經(jīng)常代替檸檬酸使用，但是其也具有較強(qiáng)的吸濕性；常用的堿源有碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉等[12]，在使用碳酸氫鹽時應(yīng)當(dāng)注意干燥顆粒的溫度，不能高于60 ℃，否則，碳酸氫鹽易于分解產(chǎn)生碳酸鹽、水和二氧化碳[13]；填充劑也稱稀釋劑，常用的填充劑為乳糖、糖粉、山梨醇、甘露醇和微晶纖維素等，乳糖[14]不易吸水，尤其適用于引濕性藥物，泡騰制劑經(jīng)常采用乳糖做為填充劑；常用的潤濕劑為乙醇溶液，粘合劑有聚維酮（PVP）、羥丙甲纖維素（HPMC）水溶液等；常用的矯味劑有阿斯巴甜、蛋白糖、蔗糖、山梨醇等，并可加入少量符合國家食品添加劑標(biāo)準(zhǔn)的色素。

12碳酸鈣泡騰制劑的常用制備方法

泡騰制劑的常用制備方法主要有濕法制粒、非水制粒、干法制粒和熔融制粒等。碳酸鈣泡騰

制劑常采用濕法制粒進(jìn)行制備，濕法制粒分為酸堿混合制粒法和酸堿分別制粒法[15]。

酸堿混合制粒法是將酸源和堿源粉碎過篩，與藥物和輔料混合均勻后，加粘合劑制粒、干燥、整粒。邵愛霞[16]發(fā)明了一種碳酸鈣D3泡騰片的制備方法，該法采用酸堿共同制粒的濕法制粒，與常規(guī)的酸堿分別制粒再混合的方法相比，酸源與堿源的接觸面積更大，混合更充分，縮短了泡騰片的崩解時間，促進(jìn)碳酸鈣的溶解，同時產(chǎn)生的二氧化碳可降低水溶液的pH值，減少胃酸消耗，解決因長期服用碳酸鈣補(bǔ)鈣制劑而消耗大量胃酸引起的消化不良和腹脹等問題。

酸堿分別制粒法是將酸源和堿源分別用粘合劑制粒，然后混合均勻進(jìn)行制粒的方法。李亦武[17]等制備了一種新型口服補(bǔ)鈣泡騰劑，以碳酸鈣加維生素D3為主藥，采用酸堿分別制粒，避免了酸、堿的直接接觸，有效防止了操作過程中酸堿發(fā)生反應(yīng)，提高制劑的穩(wěn)定性，并且在該制劑中因加入適量的維生素D3而提高了補(bǔ)鈣效果，促進(jìn)鈣元素的吸收并提高其生物利用度。濕法制粒在藥物制備中的應(yīng)用最為廣泛，但是其工序較多、時間長，對濕熱敏感的藥物不宜使用。

2碳酸鈣泡騰制劑制備和儲存過程中的常見問題及解決方法

穩(wěn)定性問題是碳酸鈣泡騰制劑及其他泡騰制劑面臨的最大問題。泡騰制劑容易吸潮，吸潮的泡騰制劑中酸堿極易發(fā)生反應(yīng)，鈣離子與酸等反應(yīng)生成不溶性的絡(luò)合物，影響泡騰制劑的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響可溶性鈣的含量及鈣的吸收和利用，所以制得的碳酸鈣泡騰產(chǎn)品很容易發(fā)生質(zhì)變，儲存期明顯縮短。為保證碳酸鈣泡騰產(chǎn)品的質(zhì)量并延長產(chǎn)品的保存期，主要采取以下措施：

1） 生產(chǎn)環(huán)境

在碳酸鈣泡騰制劑生產(chǎn)過程中，嚴(yán)格控制生產(chǎn)環(huán)境中的水分，防止物料對水分的吸收進(jìn)而阻止泡騰反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)對車間的相對溫濕度進(jìn)行控制，一般要求溫度為15 ℃～25 ℃，相對濕度控制在20%～25%[18]。

2） 制粒過程

生產(chǎn)過程中不僅要控制環(huán)境中的溫濕度，而且任何儀器設(shè)備都要求干燥無水，盡量采用干法制粒，如干法滾壓制粒、熔融制粒[19]等方法。若采用濕法制粒，一般用無水溶劑作為粘合劑，如無水乙醇等。有些泡騰制劑采用酸堿分別制粒法進(jìn)行制粒，避免了酸堿的直接接觸，防止泡騰反應(yīng)的產(chǎn)生；或采用聚乙二醇等適宜的高分子材料對酸源或堿源進(jìn)行包裹，從而阻斷酸堿的直接接觸。呂大玲等[20]在黃連陰道泡騰制劑的制備過程中，使用聚乙二醇包裹堿源，有效阻斷了酸源和堿源的接觸，提高泡騰制劑的穩(wěn)定性。為了提高泡騰制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性、降低產(chǎn)品的吸潮性，有研究采用特定的酸源或堿源來鈍化泡騰體系的反應(yīng)強(qiáng)度，如專利WO 9920246[21]采用酒石酸單鈉作為泡騰體系中的酸性組分，專利WO 9904765[22]則采用甘氨酸碳酸鈉作為堿源，這些酸源或堿源可以減弱酸堿在常規(guī)環(huán)境下的反應(yīng)，從而保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

3） 輔料

從泡騰制劑的賦形劑入手，首先對泡騰制劑的輔料種類進(jìn)行篩選，在泡騰制劑中引進(jìn)具有降低產(chǎn)品水分活度功能的輔料，如可溶性淀粉、聚維酮、黃原膠、環(huán)糊精等[23]，這些輔料既可以作填充劑又可作穩(wěn)定劑，經(jīng)干燥后與組分中其他物料混合，可以使物料中的自由水轉(zhuǎn)化成活度較小的結(jié)合水，從另一方向阻斷酸堿反應(yīng)，從而顯著提高泡騰制劑的穩(wěn)定性

。專利CN 101721387A [24] 在碳酸鈣泡騰制劑中加入表面活性劑泊洛沙姆，提高了碳酸鈣泡騰劑的穩(wěn)定性，延長了藥物泡騰后溶液保持澄清的時間。其次對泡騰制劑處方用量進(jìn)行篩選，金宏[25]以碳酸鈣、維生素D3為主藥，以檸檬酸、碳酸鈉為發(fā)泡劑，并選用乳糖、山梨醇、PVP、HPMC為輔料制備泡騰顆粒劑，通過均勻?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)法篩選出復(fù)方碳酸鈣顆粒劑處方中乳糖、山梨醇、PVP等輔料的用量，經(jīng)優(yōu)化后處方制成的泡騰制劑在相對濕度低于75%以下時吸濕性小于5%，并且外觀無改變，穩(wěn)定性較好。

4） 包裝

采用阻隔性較好的包裝材料進(jìn)行包裝，以減少水分的進(jìn)入，并儲存在低濕環(huán)境中，從而延長泡騰制劑的儲存期。

此外，泡騰制劑中的酸堿比例對其制備及穩(wěn)定性也有顯著影響，一般認(rèn)為酸的用量超過理論用量則有利于泡騰制劑的穩(wěn)定?，F(xiàn)有的碳酸鈣泡騰制劑中碳酸鈣會溶解不完全，并有明顯砂礫感，鈣離子的解離度不夠，導(dǎo)致鈣離子吸收達(dá)不到理想效果。為了使碳酸鈣溶解完全，酸源的用量一般會略多于碳酸鈣的用量，泡騰制劑酸堿反應(yīng)后生成的二氧化碳部分溶解于溶液中，pH值為4左右，溶液偏酸，這樣會導(dǎo)致胃酸過多而出現(xiàn)不適。為了解決這個問題，專利CN 102225070[26]在碳酸鈣泡騰制劑中加入另一堿性發(fā)泡劑——碳酸氫鈉，可以大大提高碳酸鈣的溶出速率，并且泡騰后溶液的pH值接近中性，有效地避免了胃酸過多引起的諸多不良反應(yīng)，適用人群更廣。

3結(jié)束語

泡騰制劑與普通制劑的最大不同是泡騰制劑利用其含有的泡騰崩解劑遇水時釋放出大量二氧化碳，從而使藥物迅速溶解在水中，并利用氣體在水中的不停翻滾加速藥物溶解，提高藥物的生物利用度，提升口感，便于病人接受。將碳酸鈣制備成泡騰制劑后增加了碳酸鈣的溶解性，改善口感，促進(jìn)鈣的吸收。復(fù)方碳酸鈣泡騰制劑將碳酸鈣與維生素D3有機(jī)結(jié)合，鈣在維生素D3的協(xié)同作用下被人體充分吸收，防止鈣流失，從而獲得良好的補(bǔ)鈣效果，滿足不同人群的需要。近年來，隨著新劑型、新理論的發(fā)展，泡騰制劑技術(shù)已不再是單純?yōu)榱嗽黾铀幬锏娜芙舛龋岣呱锢枚?，而是與許多新的制劑技術(shù)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)各種技術(shù)優(yōu)勢互補(bǔ)，改變了藥物在體內(nèi)的釋放行為，為未來藥物研發(fā)提供了新的思路，具有廣泛的應(yīng)用前景。

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（責(zé)任編輯李亞青）