黃閩輝 徐俊 李雨靜 馬偉峰

摘 要 目的：為設(shè)計(jì)新型趨化因子受體CXCR4抑制劑提供參考。方法：從文獻(xiàn)中收集38個(gè)CXCR4受體抑制劑的結(jié)構(gòu)與活性數(shù)據(jù)[半數(shù)抑制濃度（IC50）]，使用Sybyl-X 2.0軟件，運(yùn)用第二代比較分子場(chǎng)法（即Topomer CoMFA），構(gòu)建CXCR4受體抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）模型，使用18個(gè)樣本的測(cè)試集驗(yàn)證模型的外部預(yù)測(cè)能力，并針對(duì)CXCR4受體抑制劑與CXCR4受體的立體場(chǎng)與靜電場(chǎng)進(jìn)行分析各R基團(tuán)的取代基與活性的關(guān)系；使用Sybyl-X 2.0軟件進(jìn)行分子對(duì)接，分析CXCR4受體抑制劑與CXCR4受體之間的相互關(guān)鍵作用。結(jié)果：所得Topomer CoMFA模型的交叉驗(yàn)證系數(shù)Q2=0.735，擬合驗(yàn)證系數(shù)R2=0.959，F(xiàn)isher驗(yàn)證值F=416.4，經(jīng)過(guò)分子切割后和三維等勢(shì)圖分析，在R1基團(tuán)的末端的取代基加入大體積且正電性強(qiáng)的基團(tuán)有利于活性的提高；在R2基團(tuán)附近引入體積較大且負(fù)電性較強(qiáng)的取代基有利于活性的提高；R3基團(tuán)附近引入體積小及正電性強(qiáng)的取代基有利于活性的提高。分子對(duì)接結(jié)果顯示，CXCR4受體抑制劑與Asp97、Glu288和Trp94等關(guān)鍵氨基酸殘基有相互作用。結(jié)論：構(gòu)建的Topomer CoMFA模型具有良好的預(yù)測(cè)能力和統(tǒng)計(jì)學(xué)穩(wěn)定性，CXCR4受體抑制劑與受體靶標(biāo)蛋白之間具有較強(qiáng)的氫鍵作用。3D-QSAR和分子對(duì)接研究結(jié)果可為CXCR4受體抑制劑分子的設(shè)計(jì)、改造及藥物研發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞 新型趨化因子受體CXCR4；三維定量構(gòu)效關(guān)系；分子對(duì)接

中圖分類號(hào) R914.5；O641 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）21-2916-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.09

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for designing new CXCR4 receptor inhibitor. METHODS： The data of structure and active value （IC50） of 38 CXCR4 receptor inhibitors were collected from the literatures. Using Sybyl-X 2.0 software， 3D-QSAR model of CXCR4 receptor inhibitors was established with Topomer CoMFA. The external predictive power of the model was validated with test set for 18 samples. The relationship of R-group substituent group with activity was analyzed according to stereoscopic and electrostatic fields of inhibitors and CXCR4 receptors. Sybyl-X 2.0 software was used for molecular docking， and the key interaction between inhibitor and CXCR4 receptor were analyzed. RESULTS： The cross validation coefficients Q2 of Topomer CoMFA model was 0.735. The fitting validation coefficient R2 was 0.959， and Fisher validation value F was 416.4. After molecular splitting and three dimensional equipotential map analysis， the addition of big volume and positive charge group at the end of R1 group was beneficial to the improvement of the activity of CXCR4 receptor inhibitors. The introduction of substituent group with large volume and negative charge around R2 group was beneficial to the improvement of its activity. The introduction of substituent group with small volume and negative charge around R3 group was beneficial to the improvement of its activity. Molecule docking results showed the inhibitors interaction between CXCR4 receptor inhibitors and key amino acid residues as Asp97， Glu288 and Trp94. CONCLUSIONS： Established Topomer CoMFA model shows good predictability and statistical stability. CXCR4 receptor inhibitors have strong hydrogen bonding role with receptor target protein. 3D-QSAR and molecular docking study can provide reference for the design， reconstruction and R&D of CXCR4 receptor inhibitor molecule.

KEYWORDS New CXCR4 receptor； 3D-QSAR； Molecular docking

艾滋病，全稱獲得性免疫缺陷綜合征，是以全身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害為特征的傳染性疾病。趨化因子受體CXCR4（C-X-C chemokine receptor type4）是人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）進(jìn)入細(xì)胞的輔助受體之一[1]，是抗HIV藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。CXCR4受體是具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體，包含有352個(gè)氨基酸[2]。CXCR4受體抑制劑主要包括肽類與非肽類，其中多肽類抑制劑有環(huán)肽分子T22[3]、T140[4]等；非肽類抑制劑包括雙環(huán)拉胺類抑制劑（AMD3100）[5]、四氫喹啉多胺類抑制劑（AMD11070）[6]等。目前雖然有幾種CXCR4受體抑制劑具有很好的體外抗HIV病毒活性，然而尚無(wú)一種CXCR4受體抑制劑被批準(zhǔn)上市，且如AMD11070、AMD3100等具有高抗HIV病毒活性的CXCR4受體抑制劑卻無(wú)系統(tǒng)的三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）研究。QSAR是采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法研究和揭示化合物活性與其分子結(jié)構(gòu)或理化特性之間的定量變化規(guī)則，根據(jù)這些規(guī)則可更加合理地設(shè)計(jì)與改造化合物。其中以比較分子場(chǎng)法（CoMFA）[7-8]、比較分子相似性指數(shù)（CoMSIA）[9]為代表的3D-QSAR是通過(guò)力場(chǎng)計(jì)算，建立分子三維結(jié)構(gòu)及電荷分布與其活性的關(guān)聯(lián)，但CoMFA 和CoMSIA建模時(shí)需手動(dòng)疊合分子，過(guò)程煩瑣，且重現(xiàn)性較差；而基于R基團(tuán)搜索技術(shù)的第二代CoMFA（即Topomer CoMFA）[10]建模過(guò)程高效、快速且無(wú)需分子疊合。因此本文利用Topomer CoMFA快速建立模型進(jìn)行預(yù)測(cè)、分析和評(píng)價(jià)；結(jié)合分子對(duì)接分析CXCR4受體抑制劑與CXCR4受體的作用模式，可為設(shè)計(jì)與改造化合物及發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物提供一些理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)及結(jié)構(gòu)優(yōu)化

AMD11070是四氫喹啉多胺類抑制劑的代表化合物，是能夠有效抑制HIV病毒復(fù)制的口服CXCR4受體抑制劑，是目前具有良好前景的CXCR4受體抑制劑。本文從文獻(xiàn)中搜集了AMD11070的化合物分子38個(gè)[11-12]，記為1～38號(hào)，其均為美國(guó)健贊公司實(shí)驗(yàn)室采用同一種實(shí)驗(yàn)方法[13]獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，保證了生物活性數(shù)據(jù)的一致性，且代表生物活性的半數(shù)抑制濃度（IC50）覆蓋5個(gè)數(shù)量級(jí)。使用Sybyl-X 2.0軟件（美國(guó)Tripos公司）中的Sketch模塊畫出38個(gè)化合物分子結(jié)構(gòu)；同時(shí)借助Minimize模塊，采用Powell共軛梯度算法方式進(jìn)行能量?jī)?yōu)化，并加載“Tripos”力場(chǎng)與“Gasteiger-Huckel”電荷，最大迭代次數(shù)設(shè)為10 000次，能量收斂標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為0.005 kcal/mol（1 cal=4.186 8 J），其他參數(shù)使用默認(rèn)設(shè)置。從38個(gè)化合物分子數(shù)據(jù)集中隨機(jī)挑選20個(gè)分子作為訓(xùn)練集（高、中、低活性分子均有選取），其余18個(gè)化合物作為測(cè)試集。38個(gè)化合物分子的骨架結(jié)構(gòu)見圖1，其結(jié)構(gòu)、活性（IC50）數(shù)據(jù)見表1。

1.2 分子切割

構(gòu)建Topomer CoMFA模型的關(guān)鍵步驟是針對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)切割，而切割方式對(duì)優(yōu)質(zhì)模型的建立至關(guān)重要。運(yùn)用Sybyl-X 2.0 軟件Topomer CoMFA 模塊中的“split in three”方式將訓(xùn)練集中20個(gè)化合物分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行切割，將活性最高的32號(hào)作為模板分子，以氮（N）原子為切割中心分別進(jìn)行切割，將切割后的R1、R2、R3基團(tuán)分子碎片結(jié)構(gòu)分別記為R1、R2、R3 Group，隨后軟件會(huì)自動(dòng)識(shí)別并且切割其他的分子結(jié)構(gòu)，對(duì)于少數(shù)沒(méi)有自動(dòng)識(shí)別出的分子采用手動(dòng)切割，直到所有的分子都被切割為止。18個(gè)測(cè)試集化合物分子，也采用同樣的切割方法進(jìn)行切割。38個(gè)化合物分子的Topomer CoMFA切割方式見圖2。

1.3 構(gòu)建Topomer CoMFA模型

在分子切割后，運(yùn)用Sybyl-X 2.0軟件構(gòu)建Topomer CoMFA模型，以分子的立體場(chǎng)、靜電場(chǎng)為自變量，IC50的負(fù)對(duì)數(shù)（pIC50）為因變量；采用偏最小二乘法（PLS）[14]實(shí)現(xiàn)模型擬合并確認(rèn)最佳主成分?jǐn)?shù)（n），留一法[15]進(jìn)行交互驗(yàn)證，得交叉驗(yàn)證系數(shù)（Q2）；然后通過(guò)非交叉驗(yàn)證進(jìn)行回歸分析，得擬合驗(yàn)證系數(shù)（R2）和Fisher檢驗(yàn)值（F）。對(duì)20個(gè)訓(xùn)練集化合物分子進(jìn)行內(nèi)部預(yù)測(cè)，分析所有分子實(shí)際pIC50與預(yù)測(cè)pIC50的擬合度，以確定模型對(duì)分子活性的預(yù)測(cè)能力；同時(shí)對(duì)18個(gè)測(cè)試集化合物分子進(jìn)行外部預(yù)測(cè)。當(dāng)Q2>0.5且R2>0.6時(shí)，提示模型較為理想，具有較好的擬合和預(yù)測(cè)能力。

1.4 Topomer CoMFA模型三維等勢(shì)圖的繪制

運(yùn)用Sybyl-X 2.0軟件繪制Topomer CoMFA模型立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)的三維等勢(shì)圖，以及分析各側(cè)鏈基團(tuán)對(duì)分子活性的影響，為分子設(shè)計(jì)及結(jié)構(gòu)改造提供有效的指導(dǎo)信息。

1.5 分子對(duì)接模型

采用Sybyl-X 2.0軟件中Surflex-dock模塊構(gòu)建分子對(duì)接模型，靶標(biāo)蛋白的復(fù)合三維晶體結(jié)構(gòu)來(lái)源于結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)研究聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室（RCSB）的PDB（Protein data bank）數(shù)據(jù)庫(kù)（網(wǎng)址：www.rcsb.org/structure/3ODU），對(duì)靶標(biāo)蛋白的復(fù)合三維晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行刪除復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)（3ODU）的對(duì)稱鏈、去除水分子、加氫原子等簡(jiǎn)單優(yōu)化，使用Ligand模式產(chǎn)生相應(yīng)的探針口袋，其余參數(shù)默認(rèn)。先將3ODU中的原始配體（IT1t）進(jìn)行還原對(duì)接，并與數(shù)據(jù)庫(kù)中IT1t與CXCR4受體對(duì)接結(jié)果進(jìn)行對(duì)比；再將數(shù)據(jù)集中活性最好的32號(hào)化合物分子對(duì)接到口袋中，分析32號(hào)化合物與CXCR4受體間的相互關(guān)鍵作用。

2 結(jié)果與討論

2.1 Topomer CoMFA建模結(jié)果

Topomer CoMFA模型的主成分為4，所得出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果的Q2為0.735，Q2的標(biāo)準(zhǔn)差為0.72，其中R2為0.958 6，F(xiàn)為416.4（P<0.05），表明模型具有較高的置信度和較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。38個(gè)化合物Topomer CoMFA模型的實(shí)際pIC50與預(yù)測(cè)pIC50結(jié)果見表1。對(duì)實(shí)際pIC50與預(yù)測(cè)pIC50進(jìn)行線性回歸，結(jié)果見圖3。

如圖3顯示，模型中的各參數(shù)值均趨近于線性回歸趨勢(shì)線，表明實(shí)際pIC50與預(yù)測(cè)pIC50相近、偏差較小，20個(gè)訓(xùn)練集化合物的實(shí)際pIC50與預(yù)測(cè)pIC50相差全部都小于1個(gè)數(shù)量級(jí)，提示預(yù)測(cè)pIC50與實(shí)際pIC50十分接近，具有良好的擬合度與相關(guān)度。引入18個(gè)測(cè)試集化合物來(lái)評(píng)價(jià)模型，其中15個(gè)化合物的預(yù)測(cè)pIC50與實(shí)際pIC50相差都在1個(gè)數(shù)量級(jí)之內(nèi)，雖然29、30、37號(hào)分子預(yù)測(cè)情況并不理想，但差值都在1個(gè)數(shù)量級(jí)附近，表明Topomer CoMFA模型具有較好的外部預(yù)測(cè)能力。

2.2 Topomer CoMFA三維等勢(shì)圖分析

Topomer CoMFA三維等勢(shì)圖可直觀表現(xiàn)出化合物的構(gòu)效關(guān)系，立體場(chǎng)中綠色色塊表示在此處引入較大體積的取代基可提高活性，黃色色塊表示此處引入體積小的取代基可提高活性；靜電場(chǎng)中藍(lán)色色塊表示此處引入正電性基團(tuán)可提高活性，紅色色塊表示此處引入負(fù)電性的基團(tuán)可提高活性；針對(duì)切割后的三個(gè)R基團(tuán)進(jìn)行逐一分析。

2.2.1 R1基團(tuán)的變化 27～38號(hào)化合物主要是R1基團(tuán)的變化，以其中活性最好的32號(hào)化合物為模板，分析R1基團(tuán)的變化對(duì)活性的影響。32號(hào)化合物的Topomer CoMFA三維等勢(shì)圖見圖4。

如圖4a立體場(chǎng)等勢(shì)圖所示，32號(hào)化合物的吡啶環(huán)3號(hào)位的取代基上出現(xiàn)綠色色塊，說(shuō)明在此處引入較大體積的取代基可提高活性。例如，35號(hào)化合物在此處的取代基為異丁基，體積大于33號(hào)化合物的氨基和34號(hào)化合物的三氟甲基，這就可能是35號(hào)化合物比33、34號(hào)化合物活性高的原因。此外，32號(hào)化合物在切割后R1基團(tuán)的起始處有黃色色塊，說(shuō)明在此處引入體積小的取代基可提高活性。例如，28號(hào)化合物在此處的取代基為苯環(huán)，在其他結(jié)構(gòu)不變的情況下，此處換成乙基的27號(hào)化合物的活性就優(yōu)于28號(hào)化合物，相同的情況也出現(xiàn)在測(cè)試集中的29號(hào)化合物與27號(hào)化合物的比對(duì)當(dāng)中。進(jìn)一步分析靜電場(chǎng)效應(yīng)，如圖4b靜電場(chǎng)等勢(shì)圖所示，32號(hào)化合物的吡啶環(huán)3號(hào)位的取代基上出現(xiàn)藍(lán)色色塊，說(shuō)明在此處引入正電性基團(tuán)可提高活性。例如，34號(hào)化合物在此處為三氟甲基，是一種負(fù)電性很強(qiáng)的取代基，這就可以解釋其活性低于33、35號(hào)化合物的原因。綜合立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)的結(jié)果，在吡啶環(huán)3號(hào)位的取代基引入體積大且正電性強(qiáng)的基團(tuán)有利于活性的提高。

2.2.2 R2基團(tuán)的變化 19～26號(hào)化合物主要是R2基團(tuán)的變化，以26號(hào)化合物為模板，分析R2基團(tuán)的變化對(duì)活性的影響。26號(hào)化合物的Topomer CoMFA三維等勢(shì)圖見圖5。

如圖5所示，26號(hào)化合物的吡啶環(huán)3號(hào)位的取代基覆蓋有綠色及紅色色塊，說(shuō)明在此處引入體積較大且負(fù)電性較強(qiáng)的取代基可提高活性。例如，26號(hào)化合物在該處的取代基為羥甲基，體積大于19號(hào)化合物的甲基，活性也優(yōu)于19號(hào)化合物；針對(duì)靜電場(chǎng)進(jìn)一步分析，26號(hào)化合物是19號(hào)化合物在該處取代基的末端引入羥基，而氧原子是負(fù)電性較強(qiáng)的原子，由此可見，26號(hào)化合物的活性較19號(hào)化合物更優(yōu)。

2.2.3 R3基團(tuán)的變化 1～18號(hào)化合物主要是R3基團(tuán)的變化，以17號(hào)化合物為模板，分析R3基團(tuán)的變化對(duì)活性的影響。17號(hào)化合物的Topomer CoMFA三維等勢(shì)圖見圖6。

如圖6所示，17號(hào)化合物1號(hào)位的氮原子的上方有黃色及藍(lán)色色塊，說(shuō)明在此處引入體積較小且正電性較強(qiáng)的取代基可提高活性。例如，1號(hào)化合物在此處的是氫原子，在其他結(jié)構(gòu)不變的情況下，活性高于2、3號(hào)化合物；從靜電場(chǎng)來(lái)看，2號(hào)化合物在此處的氟原子與3號(hào)化合物的三氟甲基都是負(fù)電性強(qiáng)的取代基，由此可見，二者的活性也低于1號(hào)化合物。相同的情況也出現(xiàn)在7號(hào)化合物與8號(hào)化合物的比對(duì)當(dāng)中。

2.3 分子對(duì)接結(jié)果

在還原對(duì)接結(jié)果中，IT1t對(duì)接后構(gòu)象與原始構(gòu)象的均方根偏差（RMSD）為0.734，說(shuō)明對(duì)接后的構(gòu)象與原構(gòu)象十分接近，且與CXCR4受體發(fā)生關(guān)鍵相互作用的氨基酸殘基為Glu288、Asp97，這與CXCR4受體配體復(fù)合物中的關(guān)鍵殘基一致[16]，說(shuō)明生成的對(duì)接模型可以用于探討CXCR4抑制劑與CXCR4受體的關(guān)鍵相互作用。以32號(hào)化合物為例，32號(hào)化合物與CXCR4受體的相互作用圖見圖7。

如圖7所示，32號(hào)化合物結(jié)構(gòu)中心的氮原子與Asp97形成氫鍵相互作用，氫鍵距離為1.95埃。根據(jù)Wu B等[2]的研究結(jié)果表明，Asp97殘基的側(cè)鏈會(huì)與帶有正電荷的配體部分產(chǎn)生鹽橋作用，這對(duì)于CXCR4抑制劑產(chǎn)生活性具有重要的意義；32號(hào)化合物結(jié)構(gòu)中丁氨基與Glu288、Ser285形成氫鍵相互作用，氫鍵距離為2.02、1.85埃，說(shuō)明此處氫鍵作用極有可能對(duì)活性發(fā)揮具有重要的作用，這與前人的突變實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致[17]；最后Trp94殘基的芳香稠環(huán)與32號(hào)化合物結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)發(fā)生靜電（PI-Cation）相互作用，氫鍵距離為1.85埃，進(jìn)一步加強(qiáng)了32號(hào)化合物與CXCR4受體之間的作用。

3 結(jié)語(yǔ)

本文借助計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，構(gòu)建CXCR4受體抑制劑的3D-QSAR模型，該模型表現(xiàn)出較好的內(nèi)部一致性，并具有良好的預(yù)測(cè)能力，將切割后R1、R2、R3基團(tuán)進(jìn)行了靜電場(chǎng)和立體場(chǎng)的三維等勢(shì)圖分析，為改造該系列化合物提供了理論基礎(chǔ)。并利用構(gòu)建的分子對(duì)接分析了AMD11070與CXCR4受體的關(guān)鍵相互作用，得出該類抑制劑與CXCR4受體的Glu288、Trp94、Asp97形成的相互作用對(duì)其結(jié)合非常重要。綜上，通過(guò)對(duì)CXCR4受體抑制劑3D-QSAR 模型的構(gòu)建、驗(yàn)證與分析，結(jié)合分子對(duì)接的作用機(jī)制解析，可為新的CXCR4受體抑制劑的研發(fā)提供新思路與新方向。

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（收稿日期：2018-05-29 修回日期：2018-08-26）

（編輯：鄒麗娟）