国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

Nrf2、Keap1蛋白在104例肺腺癌中的表達(dá)及其臨床病理特征

2018-09-03 01:18:08肖宇朱翔顧陽(yáng)春陳森梁莉曹寶山
中國(guó)肺癌雜志 2018年3期
關(guān)鍵詞:中位基因突變腺癌

肖宇 朱翔 顧陽(yáng)春 陳森 梁莉 曹寶山

肺癌目前是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1],其中80%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),約75%的NSCLC就診時(shí)已屬于中晚期[2,3]。肺腺癌是NSCLC中最常見的一種病理類型,發(fā)現(xiàn)時(shí)亦多處于中晚期,藥物治療仍是其主要的治療手段。盡管近年來(lái)隨著對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因功能的深入認(rèn)識(shí),EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)給EGFR突變肺腺癌帶來(lái)了生存和生活質(zhì)量的顯著改善[4-7],但不論是化療,還是EGFR-TKIs,耐藥仍是臨床上亟待解決的問題。因此,探索藥物療效預(yù)測(cè)相關(guān)的分子指標(biāo)是目前研究熱點(diǎn)之一,這將有助于提高藥物療效、降低藥物毒性,改善患者生活質(zhì)量、減輕患者經(jīng)濟(jì)和心理壓力。

核因子E2相關(guān)因子2[nuclear factor-erythroid 2(NF-E2) p45-related factor 2, Nrf2]/Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein 1, Keap1)是細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激和親電性應(yīng)激損傷的重要防御通路[8,9]。生理狀況下,Keap1結(jié)合Nrf2,并與E3泛素化連接酶結(jié)合,通過泛素化介導(dǎo)Nrf2蛋白降解,維持細(xì)胞漿內(nèi)Nrf2較低水平。一旦細(xì)胞處于氧化應(yīng)激或親電應(yīng)激狀態(tài),Keap1成為敏感的傳感器,通過對(duì)自身半胱氨酸殘基的修飾,阻止Nrf2降解,并促進(jìn)Nrf2釋放。累積的Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),激活抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element, ARE),進(jìn)而激活A(yù)RE驅(qū)動(dòng)的II相藥物代謝酶和抗氧化基因以及部分III相藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá),從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激或親電應(yīng)激損傷[8,9]。Nrf2/Keap1信號(hào)的異常激活不但參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[10-12],而且還影響化療藥物[9,12,13]和EGFR-TKIs的療效[14,15],Krall等在含有驅(qū)動(dòng)基因的肺腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Keap1功能缺失會(huì)導(dǎo)致多種靶向藥物耐藥[16]。我們前期研究表明Keap1高表達(dá)者鉑類藥的療效會(huì)減低[17],EGFR突變患者中Nrf2高表達(dá)者EGFR-TKIs的療效也出現(xiàn)降低[14]。因此,Nrf2/Keap1通路已成為肺癌預(yù)防和治療的潛在靶點(diǎn)[18],但Nrf2、Keap1在不同驅(qū)動(dòng)基因肺腺癌患者中的表達(dá)情況和對(duì)相應(yīng)治療的影響,尚缺乏此方面報(bào)道。

本研究回顧性分析了2010年6月-2012年12月在北京大學(xué)第三醫(yī)院接受過EGFR基因突變檢測(cè)的肺腺癌患者104例,通過免疫組化方法,確定Nrf2、Keap1在EGFR突變型和野生型肺癌患者中的表達(dá)情況及其臨床病理特征,并分析Nrf2、Keap1表達(dá)水平對(duì)EGFR-TKIs療效的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年6月-2012年12月在北京大學(xué)第三醫(yī)院接受過EGFR基因突變檢測(cè)[通過擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(amplification refractory mutation system, ARMS)或直接測(cè)序法]的肺癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn):組織學(xué)病理確診為肺腺癌;具有明確的EGFR基因檢測(cè)結(jié)果;有完善的影像學(xué)檢查[胸腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)、頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)]可供腫瘤分期評(píng)價(jià);有足夠的組織標(biāo)本可供免疫組化檢測(cè);預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):組織學(xué)病理非肺腺癌者(如鱗癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌等);缺乏足夠的組織標(biāo)本供免疫組化檢測(cè);治療前分期評(píng)價(jià)不足的。

1.2 臨床資料收集 采集并記錄患者確診時(shí)的臨床資料,包括年齡、性別、吸煙狀態(tài)、腫瘤分期、病理亞型、分化程度、EGFR基因突變結(jié)果和EGFR-TKIs治療期間的影像學(xué)資料。

1.3 腫瘤分期及病理亞型診斷標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤分期依據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)頒布的第7版分期標(biāo)準(zhǔn)[19],肺腺癌病理亞型診斷依據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)2011年頒布的關(guān)于肺腺癌的國(guó)際多學(xué)科新分類標(biāo)準(zhǔn)[20]。

1.4 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 遠(yuǎn)期療效包括無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)。PFS定義為從初次治療開始至疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間,OS定義為從初次治療開始至死亡或隨訪終點(diǎn)時(shí)間。

1.5 隨訪 接受EGFR-TKIs治療的患者通過定期來(lái)院或電話隨訪,隨訪開始時(shí)間為2010年7月,末次隨訪時(shí)間為2017年12月,最短隨訪時(shí)間3個(gè)月,最長(zhǎng)75個(gè)月。

1.6 免疫組化檢測(cè)Nrf2、Keap1蛋白表達(dá)

1.6.1 實(shí)驗(yàn)方法 手術(shù)切除的組織標(biāo)本或活檢組織標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定后,常規(guī)石蠟包埋,切片,4 μm厚度。免疫組化采用SP法[兔抗人Nrf2抗體(ab31163)購(gòu)于Abacm?公司,兔抗人Keap1抗體購(gòu)于Proteintech?公司,對(duì)應(yīng)的免疫組化二抗SP檢測(cè)試劑盒購(gòu)于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司,Nrf2及Keap1抗體均按1:100稀釋],應(yīng)用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照,按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.6.2 結(jié)果判定 采用單盲法閱片(病理醫(yī)師不清楚臨床資料),Nrf2抗原陽(yáng)性反應(yīng)可位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中,Keap1抗原陽(yáng)性反應(yīng)位于細(xì)胞漿內(nèi)。參照Solis等[21]及曹寶山等[14,17]前期研究結(jié)果,將細(xì)胞核染色強(qiáng)度和細(xì)胞核陽(yáng)性比例乘積>0定義為Nrf2陽(yáng)性,反之為陰性;將評(píng)分>100%,定義為Nrf2高表達(dá),反之為低/不表達(dá)。將細(xì)胞染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞比例乘積<150%定義為Keap1低/不表達(dá),反之為高表達(dá)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn);相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson檢驗(yàn);非參數(shù)檢驗(yàn)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn),應(yīng)用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析,Log-rank檢驗(yàn)差異性;多因素分析采用Cox多因素分析模型,逐步后退法(backward, walds)。全部統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 符合入組條件的肺腺癌患者共104例,其中男性57例,女性47例,中位年齡為66歲(21歲-84歲),≥70歲者44例,<70歲者60例;III期和IV期患者共74例(71.1%);中低分化者84例(80.8%)。腺泡型、實(shí)體型和貼壁型是本研究中最常見的病理亞型,分別為49例(47.1%)、22例(21.2%)及19例(18.3%)。本組患者中EGFR突變率為67.3%(70/104),其中外顯子19缺失突變(19del)45例,外顯子21 L858R點(diǎn)突變21例,其他突變4例(分別為外顯子18 G719A和G724S突變各1例,外顯子20 L815P和Y801C突變各1例),見表1。相關(guān)分析表明,EGFR突變與腫瘤分期(r=0.176,P=0.073)及吸煙(r=-0.191,P=0.051)有一定相關(guān)趨勢(shì),但與年齡(r=0.057,P=0.562)、性別(r=0.139,P=0.161)、病理亞型(r=0.080,P=0.418)和病理分化程度(r=-0.097,P=0.328)等無(wú)相關(guān)。

2.2 Nrf2表達(dá)水平及其與患者臨床特征間的關(guān)系 Nrf2表達(dá)在細(xì)胞核和細(xì)胞漿中均可以表達(dá),且存在個(gè)體差異,與曹寶山等前期研究[14]一致。本組Nrf2陽(yáng)性率為71.2%(74/104),Nrf2陽(yáng)性水平在性別、分期和EGFR突變狀態(tài)等組內(nèi)存在顯著差異(P<0.05)。EGFR突變組中Nrf2陽(yáng)性率為80.4%,顯著高于EGFR野生型組Nrf2陽(yáng)性率的50%(P=0.001);女性患者中Nrf2陽(yáng)性率為80.9%,顯著高于男性組的63.2%(P=0.047);分期越晚Nrf2陽(yáng)性率越高(P=0.044)。但Nrf2表達(dá)水平在年齡、吸煙、腫瘤分化程度、病理亞型等組內(nèi)無(wú)顯著差異(P>0.05),見表2。Nrf2陽(yáng)性率在19del和21L858R突變患者中分別為80.0%(36/45)和90.5%(19/21),二者無(wú)顯著差異(P=0.287)。

2.3 Keap1表達(dá)水平及其與患者臨床特征間的關(guān)系 Keap1主要表達(dá)在細(xì)胞漿中,與曹寶山等前期研究結(jié)果[17]一致。本組Keap1高表達(dá)率為34.6%(36/104)。Keap1表達(dá)水平與腫瘤分期有一定相關(guān)趨勢(shì),但在年齡、性別、吸煙、病理亞型、分化程度、EGFR突變狀態(tài)等組內(nèi)無(wú)顯著差異(P>0.05),見表3。

2.4 Nrf2表達(dá)水平及其與EGFR-TKIs治療患者臨床特征間的關(guān)系 本研究中38例患者接受了EGFR-TKIs治療,無(wú)EGFR基因突變者2例,資料不全者6例,30例EGFR突變接受EGFR-TKIs治療且資料齊全。30例患者中,17例為吉非替尼,6例為厄洛替尼,7例為??颂婺?;Nrf2陽(yáng)性率為86.7%(26/30),Nrf2高表達(dá)率為40.0%(12/30)。Nrf2的高表達(dá)率與性別有關(guān),女性組為63.2%(12/19),顯著高于男性組的0(0/11)(P=0.001),但在年齡、吸煙、腫瘤分化、腫瘤分期和EGFR突變類型等組內(nèi)無(wú)顯著差異(P>0.05),見表4。

2.5 生存分析 30例EGFR-TKIs治療的患者中,相關(guān)分析表明PFS與Nrf2高表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.527,P=0.003),而與年齡、性別、吸煙、腫瘤分化、腫瘤分期、Keap1表達(dá)水平等無(wú)關(guān)(P>0.05)。Nrf2高表達(dá)組患者的PFS顯著低于不/低表達(dá)組,分別為(4.6±2.9)個(gè)月和(20.2±16.1)個(gè)月(P=0.003)。Kaplan-Meier生存分析表明:①Nrf2陽(yáng)性組和陰性組間的OS無(wú)顯著差異,中位OS分別為24.0個(gè)月(95%CI: 15.3-32.7)和50.0個(gè)月(95%CI: 0.0-106.9)(P=0.861),圖1A。②Keap1高表達(dá)組和不/低表達(dá)組間的OS無(wú)顯著差異,中位OS分別為23.0個(gè)月(95%CI:16.6-29.4)和50.0個(gè)月(95%CI: 0.0-101.5)(P=0.801),圖1B。③Nrf2高表達(dá)組的OS顯著低于不/低表達(dá)/組,中位OS分別為15.0個(gè)月(95%CI: 10.0-20.0)和60.0個(gè)月(95%CI: 44.8-75.2)(P=0.001),圖1C。④患者OS與EGFR突變類型無(wú)關(guān)。19del、21L858R和罕見突變組的中位OS分別50.0個(gè)月(95%CI: 3.5-96.5)、20.0個(gè)月(95%CI:6.0-34.0)和3.0個(gè)月(P=0.695),圖1D。⑤患者的OS與分期無(wú)關(guān),IIIb期和IV期兩組的中位OS分別為60.0個(gè)月(95%CI: 4.3-115.7)和24.0個(gè)月(95%CI: 13.0-35.0)(P=0.604),圖1E。

2.6Cox回歸分析 在校對(duì)患者EGFR基因突變狀態(tài)、Keap1表達(dá)水平、分期、性別和Nrf2高表達(dá)等因素后,多因素分析表明Nrf2高表達(dá)是EGFR-TKIs PFS(P=0.002)和OS(P=0.009)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Keap1表達(dá)水平對(duì)PFS和OS無(wú)顯著預(yù)測(cè)價(jià)值(P>0.05),見表5。

表 1 104例肺腺癌患者臨床病理特征Tab 1 Clinicopathologic characteristics of 104 lung adenocarcinoma cases

3 討論

肺腺癌目前是NSCLC中最常見的病理類型,已發(fā)現(xiàn)EGFR、ALK、ROS1等多種驅(qū)動(dòng)基因[22],其中EGFR在亞裔患者中是最常見的一種[6,7,22]。本研究中EGFR突變率67.3%(70/104),19del和21L858R突變占整體突變的94.3%,EGFR突變傾向于發(fā)生在分期晚和不吸煙的患者中,與既往研究結(jié)果類似[4,6,7];但本研究中EGFR突變的發(fā)生與性別和病理亞型無(wú)關(guān),且19del突變顯著多于21L858R突變,與前期研究結(jié)果不同[23]。產(chǎn)生差異的原因在于病例非連續(xù)入組,存在選擇偏倚。EGFR-TKIs是進(jìn)展期EGFR基因敏感突變患者一線治療的首選藥物,但耐藥仍是臨床面臨的難題。Nrf2/Keap1通路是細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激和親電性應(yīng)激損傷的重要防御通路,Nrf2、Keap1在肺癌中與藥物耐藥和腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。曹寶山等前期研究表明Nrf2/Keap1通路與肺癌化療和靶向治療療效有關(guān),其中Keap1高表達(dá)會(huì)降低鉑類藥物療效[17],而Nrf2高表達(dá)會(huì)減低EGFR-TKIs的療效[14]。近期Krall等發(fā)現(xiàn)Keap1功能缺失會(huì)導(dǎo)致EGFR-TKIs耐藥[16]。但Nrf2和Keap1的表達(dá)水平與EGFR基因突變狀態(tài)是否相關(guān),且Keap1的表達(dá)水平是否會(huì)影響EGFR-TKIs的療效,目前缺乏此方面的臨床研究。

本研究通過免疫組化方法檢測(cè)104例肺腺癌患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nrf2陽(yáng)性率為71.2%,其中在EGFR基因突變組Nrf2陽(yáng)性率為80.4%,顯著高于EGFR基因野生型組的50.0%(P=0.001),但Nrf2陽(yáng)性率在19del和21L858R兩突變組間無(wú)顯著差別(P>0.05)。在EGFR基因突變組中Nrf2陽(yáng)性率與前期小樣本研究結(jié)果類似(77.4%)[14],但遠(yuǎn)高于Solis等[21]報(bào)道的26.0%的陽(yáng)性率。本研究還發(fā)現(xiàn)Nrf2陽(yáng)性率與分期有關(guān),分期越晚Nrf2陽(yáng)性率越高(P=0.044),與朱翔等研究結(jié)果[14]類似。本研究結(jié)果與Solis等[21]產(chǎn)生差異的原因?yàn)椋孩賁olis等[21]研究的患者以早期為主,晚期患者數(shù)量不足1/4;②Yamadori等[15]研究發(fā)現(xiàn)EGFR信號(hào)活化可上調(diào)Nrf2表達(dá)水平,因此在EGFR敏感基因突變患者中,EGFR通路活化是導(dǎo)致Nrf2陽(yáng)性表達(dá)率增高原因之一;③Solis等[21]報(bào)道的23例EGFR基因突變患者中無(wú)Nrf2陽(yáng)性表達(dá),此種差異或許與腫瘤分期、種族等因素有關(guān)。本研究中Keap1高表達(dá)率為34.6%(36/104),高于前期研究中的26.0%(13/50)[17],Keap1的表達(dá)水平與腫瘤分期有一定相關(guān)趨勢(shì),但與EGFR突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。與前期研究產(chǎn)生差異的原因或許在于前期研究中含有40%鱗癌患者及樣本量較小[17]。上述結(jié)果可通過前瞻性研究得到進(jìn)一步的驗(yàn)證。

表 2 Nrf2陽(yáng)性率同肺腺癌患者臨床特征間的關(guān)系Tab 2 Relationship between positive Nrf2 and clinicopathologic characteristics of lung adenocarcinoma patients

本研究在含有EGFR基因突變并且接受EGFR-TKIs治療的患者中發(fā)現(xiàn):EGFR-TKIs的療效與Nrf2表達(dá)水平顯著相關(guān),Nrf2高表達(dá)組的PFS和OS顯著低于Nrf2不/低表達(dá)組,多因素分析表明Nrf2表達(dá)水平是EGFR-TKIs治療患者PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。這與朱翔等研究結(jié)果相一致[14],且與Yamadori等[15]在含有EGFR基因敏感突變的細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象一致,即Nrf2激活會(huì)導(dǎo)致EGFR-TKIs耐藥。這或許是因?yàn)椋篘rf2一旦激活,其進(jìn)入細(xì)胞核中,進(jìn)而激活A(yù)RE調(diào)控的藥物解毒酶和代謝酶,從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡[9,24]。但在本研究中,患者的PFS和OS與EGFR基因不同突變位點(diǎn)無(wú)關(guān),這與Jackman等[25]研究結(jié)果不同,即外顯子19del突變?nèi)巳旱腛S優(yōu)于21858R突變的人群??赡芘c本研究樣本量小有關(guān)。

表 3 Keap1陽(yáng)性率同肺腺癌患者臨床特征間的關(guān)系Tab 3 Relationship between Keap1 expression and clinicopathologic characteristics of lung adenocarcinoma patients

圖 1 EGFR-TKIs治療患者總生存期在不同組間的變化。A:Nrf2陽(yáng)性組和陰性組患者的中位OS無(wú)顯著差異;B:Keap1高表達(dá)組和不/低表達(dá)組患者的中位OS無(wú)顯著差異;C:Nrf2高表達(dá)組中位OS顯著低于不/低表達(dá)組;D:EGFR基因不同突變組的中位OS無(wú)顯著差異;E:IIIb期和IV期患者的中位OS無(wú)顯著差異。Fig 1 Overall survival (OS) of patients treated by EGFR-TKIs in different groups.A: The median OS of lung adenocarcinoma patients between Nrf2 positive group and Nrf2 negative group were similar; B: The median OS of lung adenocarcinoma patients between Keap1 high expression group and Keap1 low/negative expression group were similar; C: The median OS of lung adenocarcinoma patients of Nrf2 high expression group was significantly lower than that of Nrf2 low/negative group; D: The median OS of lung adenocarcinoma patients among different EGFR mutation groups were not significantly different; E: The median OS of lung adenocarcinoma patients between stage IIIb and stage IV were similar.

表 4 Nrf2高表達(dá)率同接受EGFR-TKIs治療肺腺癌患者臨床特征間的關(guān)系Tab 4 Relationship between Nrf2 nuclear high expression and clinicopathologic characteristics of lung adenocarcinoma patients treated by EGFR-TKIs

表 5 多因素分析EGFR-TKIs特異性生存的預(yù)后因素(n=30)Tab 5 Cox regression analysis of the disease-specific survival with EGFR TKIs (n=30)

本研究Keap1高表達(dá)組與不/低表達(dá)組的兩組患者在PFS和OS均無(wú)顯著差異,提示Keap1表達(dá)水平或許與EGFR-TKIs療效無(wú)關(guān)。但Krall等[16]發(fā)現(xiàn)Keap1功能消失會(huì)激活Nrf2,進(jìn)而導(dǎo)致厄洛替尼的耐藥[16]。兩項(xiàng)研究結(jié)果之間產(chǎn)生差異的原因在于:①Keap1是細(xì)胞內(nèi)環(huán)境敏感的傳感器,Keap1表達(dá)情況隨著外界環(huán)境刺激發(fā)生改變[9],其真正發(fā)揮作用具有一定滯后性;②Krall等[16]研究利用的基因敲除技術(shù),使得Keap1功能真正消失,而本研究中Keap1的表達(dá)水平并不能代表Keap1基因的功能。因此,Keap1對(duì)EGFR-TKIs療效的影響進(jìn)一步需要在基因水平進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究通過回顧性研究分析,發(fā)現(xiàn)Nrf2陽(yáng)性率在EGFR基因突變的患者顯著升高,Nrf2高表達(dá)者EGFRTKIs的PFS和OS差,多因素分析表明Nrf2表達(dá)水平是EGFR-TKIs PFS和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,但Keap1表達(dá)水平與EGFR基因突變狀態(tài)及EGFR-TKIs療效無(wú)關(guān)。綜上可見,Nrf2在含有EGFR突變患者中或許是預(yù)測(cè)EGFR-TKIs療效理想的分子指標(biāo),還是提高EGFR-TKIs療效潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究,驗(yàn)證Nrf2和Keap1的臨床價(jià)值,并通過基因檢測(cè)明確其具體機(jī)制。

猜你喜歡
中位基因突變腺癌
大狗,小狗——基因突變解釋體型大小
Module 4 Which English?
調(diào)速器比例閥電氣中位自適應(yīng)技術(shù)研究與應(yīng)用
管家基因突變導(dǎo)致面部特異性出生缺陷的原因
真相的力量
中外文摘(2020年13期)2020-08-01 01:07:06
跟蹤導(dǎo)練(4)
益肺解毒方聯(lián)合順鉑對(duì)人肺腺癌A549細(xì)胞的影響
中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:18
基因突變的“新物種”
HIF-1a和VEGF-A在宮頸腺癌中的表達(dá)及臨床意義
GSNO對(duì)人肺腺癌A549細(xì)胞的作用
夏津县| 嫩江县| 富顺县| 桃园市| 辽源市| 巍山| 奇台县| 紫阳县| 许昌市| 汽车| 即墨市| 通渭县| 南康市| 普格县| 海晏县| 怀仁县| 和平县| 乌鲁木齐市| 阆中市| 桓仁| 永安市| 保康县| 和平县| 陆河县| 安化县| 政和县| 龙泉市| 潢川县| 衢州市| 建平县| 张家口市| 阜平县| 石棉县| 鄄城县| 唐海县| 博兴县| 永年县| 望城县| 班戈县| 藁城市| 淮安市|