戴亮 閆萬璞 康曉征 付浩 楊永波 周海濤 梁震 熊宏超 林瑤 陳克能

肺癌是全世界目前最常見的惡性腫瘤之一，而且發(fā)病率和死亡率仍在持續(xù)升高。非小細胞肺癌（nom-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌最常見的類型，其治療有依賴于原發(fā)腫瘤（tumor, T）、淋巴結(jié)（node, N）和轉(zhuǎn)移病灶（metastasis, M）的分期而決定[1]。早期NSCLC的主要治療方法是以治愈為目的的外科治療，然而并非所有早期患者均能被治愈，即便是I期NSCLC術(shù)后仍有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，NSCLC患者術(shù)后需要終生隨訪，目的在于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，進行適當(dāng)?shù)闹委?，最終改善生存。但目前國際上對NSCLC的隨訪間隔時間及隨訪內(nèi)容并未達成共識，各指南對于不同病理類型、不同分期NSCLC的隨訪策略一概而論、毫無差別，NSCLC術(shù)后2年內(nèi)每3個月門診隨訪，3年-5年為每半年門診隨訪，5年后每年門診隨訪[1,2]。我們假設(shè)認為早期NSCLC隨訪內(nèi)容過多、頻率過高，會造成資源浪費甚至醫(yī)源性傷害。因此，亟需相關(guān)的研究為臨床提供可靠的參考數(shù)據(jù)。我科自2000年肺癌前瞻性數(shù)據(jù)庫建立后，一直堅持定期門診隨訪術(shù)后患者，積累了大量真實可靠的肺癌手術(shù)患者隨訪資料。本研究回顧性分析了經(jīng)外科手術(shù)治療的416例I期NSCLC的隨訪資料，總結(jié)其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位及時間，為制定該類患者的隨訪策略提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取我科肺癌前瞻性數(shù)據(jù)庫中2000年1月-2013年10月單一醫(yī)生組連續(xù)行解剖性肺葉切除手術(shù)的肺癌患者1,290例作為篩選對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①肺原發(fā)性NSCLC者；②接受解剖性肺葉切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃手術(shù)治療者；③根據(jù)第8版國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）/美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）NSCLC TNM分期系統(tǒng)，術(shù)后病理分期為I期者；④手術(shù)切緣陰性（R0切除）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往惡性腫瘤病史者；②術(shù)前行新輔助治療者；③圍手術(shù)期死亡者（術(shù)后90天內(nèi)）。根據(jù)入組及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共416例納入研究。

1.2 診斷與治療策略 術(shù)前分期檢查包括胸部增強增強計算機斷層掃描（computed tomography, CT）、全身正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography/CT,PET/CT）（2008年以后）、頭顱增強磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、全身骨掃描、頸腹部超聲及氣管鏡檢查，對于影像懷疑縱隔淋巴結(jié)陽性者行支氣管內(nèi)超聲（endobroncheal ultrasonography, EBUS）穿刺或電視縱隔鏡檢查。腫瘤分期采用UICC和AJCC聯(lián)合制定的第8版TNM分期系統(tǒng)[3]。手術(shù)以根治性為目的，全腔鏡或開放手術(shù)行解剖性肺葉切除術(shù)加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。

1.3 隨訪方式 術(shù)后2年之內(nèi)每3個月門診復(fù)查一次，3年-5年每半年門診復(fù)查一次，5年以后每年門診復(fù)查一次。復(fù)查內(nèi)容詳細記錄患者近期主訴及癥狀，檢查內(nèi)容包括胸部增強CT及頸腹部超聲；頭顱增強MRI/CT及全身骨掃描每半年至一年復(fù)查；全身PET/CT無癥狀時術(shù)后2年及5年復(fù)查；支氣管鏡及EBUS穿刺等檢查根據(jù)患者癥狀及檢查結(jié)果決定，不作為常規(guī)。本組患者均為門診隨訪，截止日期為2018年1月15日或死亡，隨訪率98.7%；存活患者中位隨訪時間為71.2個月（12個月-208個月）。

1.4 研究指標(biāo) 臨床信息包括性別、年齡、吸煙史、術(shù)前合并癥、手術(shù)信息、腫瘤病理及分期、腫瘤表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）基因突變情況及術(shù)后隨訪資料（末次隨訪狀態(tài)、總生存時間、首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間及部位）等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析采用SPSS 22.0分析（SPSS公司，芝加哥，伊利諾斯，美國）。臨床因素組間復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移比較采用卡方檢驗；單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，用Logrank進行顯著性檢驗。統(tǒng)計結(jié)果均按照P＜0.05定義為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 由1,290例篩選出I期NSCLC肺葉切除者416例，中位年齡62歲，18歲-82歲；其中男性214例（51.4%），女性202例（48.6%）；吸煙者166例（39.9%），非吸煙者250例（60.1%）；術(shù)前合并心肺疾病者148例（35.6%）；手術(shù)為全胸腔鏡者192例（46.2%），傳統(tǒng)開胸手術(shù)者224例（53.8%）；術(shù)后病理為腺癌者321例（77.2%），鱗癌者61例（14.7%），其他類型者34例（8.2%）；根據(jù)AJCC/UICC第8版TNM分期系統(tǒng)，術(shù)后病理分期為T1a者28例（6.7%），T1b者124例（29.8%），T1c者90例（21.6%），T2a者174例（41.8%）。全組共119例腺癌患者行腫瘤原發(fā)灶EGFR基因檢測，陽性者90例（75.6%），陰性者29例（24.4%）（表1）。

2.2 全組患者術(shù)后生存分析及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征 全組患者5年DFS與OS分別為82.4%和85.4%。全組患者隨訪期間共有76例（18.3%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位中最常見依次為肺轉(zhuǎn)移21例（5.0%），腦轉(zhuǎn)移20例（4.8%），骨轉(zhuǎn)移12例（2.9%），縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例（2.9%），肝轉(zhuǎn)移6例（1.4%），胸膜轉(zhuǎn)移3例（0.7%），皮下轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)2例（0.5%）。術(shù)后每年新增復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況見圖1。生存分析計算最常見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位2年、5年的累計復(fù)發(fā)率，肺轉(zhuǎn)移者分別為2.3%（95%CI: 0.7%-3.9%）和4.8%（95%CI: 2.6%-7.0%）；腦轉(zhuǎn)移者分別是2.5%（95%CI: 0.9%-4.1%）和6.0%（95%CI:3.3%-8.7%）；骨轉(zhuǎn)移者分別是1.5%（95%CI: 0.3%-2.7%）和3.3%（95%CI: 1.5%-5.1%）；縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者分別是1.6%（95%CI: 0.4%-2.8%）和3.9%（95%CI: 1.2%-6.6%）。

2.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者危險因素的單因素分析 研究在不同年齡、性別，是否吸煙、心肺合并癥，不同腫瘤位置、手術(shù)方式、病理類型、pT分期及EGFR突變情況中，比較復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況及5年DFS。發(fā)現(xiàn)pT2a者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于pT1者（P=0.006），5年DFS分別為73.8%和87.6%（P=0.002），5年OS分別為77.7%和90.3%（P=0.011）（圖2）；有術(shù)前心肺合并癥者5年DFS較無心肺合并癥者差（75.9%vs85.3%，P=0.031）（表1）。

表 1 患者基本資料及5年DFSTab 1 Baseline characteristics and 5-yr DFS of patients

圖 1 pT1期與pT2a期NSCLC術(shù)后患者OS Kaplan-Meier曲線Fig 1 OS Kaplan-Meier curves for all 416 NSCLC patients with pT1 and pT2a after lobectomy.OS: overall survival； NSCLC : non-small cell lung cancer.

圖 2 pT1期與pT2a期NSCLC術(shù)后患者DFS Kaplan-Meier曲線Fig 2 DFS Kaplan-Meier curves for all 416 NSCLC patients with pT1 and pT2a after lobectomy.DFS: disease free survival.

2.4 患者癥狀與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位的關(guān)系 肺及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者絕大多數(shù)（85.7%和91.7%）就診時無癥狀，以常規(guī)胸部增強CT檢查發(fā)現(xiàn)；肝轉(zhuǎn)移者大多數(shù)（66.7%）也是無癥狀就診常規(guī)超聲檢查發(fā)現(xiàn)；胸膜、腦及骨轉(zhuǎn)移的者大多數(shù)（66.7%、60.0%和58.3%）是因癥狀就診檢查發(fā)現(xiàn)；皮下轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)均為患者自行發(fā)現(xiàn)后就診（圖3）。

3 討論

外科是早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但術(shù)后仍然有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，部分患者還會出現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤[4]。因此，術(shù)后的隨訪監(jiān)測顯得尤為重要，目的是早期發(fā)現(xiàn)及治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或第二原發(fā)腫瘤，最終改善生存。但目前國際上對于NSCLC的隨訪模式上并未達成共識，相關(guān)的臨床證據(jù)也十分有限。究其原因，缺乏早期NSCLC術(shù)后長高質(zhì)量隨訪導(dǎo)致此類患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式不明確。

文獻報道I期NSCLC的5年DFS為84%-87%，本組患者5年DFS與OS分別為82.4%和85.4%，同以往報道近似[5-7]。Hung等[8]報道的756例手術(shù)治療NSCLC，2年局部無復(fù)發(fā)率和無遠處轉(zhuǎn)移率分別為90.7%和82.1%，5年OS和復(fù)發(fā)率分別為57.3%和70.2%；T分期是影響總生存、整體復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率的主要因素，同時吸煙患者及非鱗癌患者的遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高。但文章沒有描述復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的具體部位和時間。我們?nèi)M患者隨訪期間僅有76例（18.3%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，低于文獻報道，可能原因如下：①本組患者均為病理I期NCSLC，未混雜臨床I期；②術(shù)前分期檢查規(guī)范、統(tǒng)一，包括全身PET/CT檢查，最大限度除外隱匿的遠傳轉(zhuǎn)移；③單中心單一手術(shù)組病例，手術(shù)質(zhì)量均一，全組患者均行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，確切N0分期；④手術(shù)切除方式為標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除，不包含亞肺葉切除病例。通常，肺癌術(shù)后常見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位依次為肺（包括支氣管殘端）、縱隔淋巴結(jié)、腦、骨、肝及腎上腺等，但早期肺癌由于大多數(shù)為周圍性肺癌，解剖性肺葉切除術(shù)后極少出現(xiàn)局部支氣管殘端復(fù)發(fā)，有別于中心型肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位。本組患者中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位中最常見依次為肺轉(zhuǎn)移21例（5.0%），腦轉(zhuǎn)移20例（4.8%），骨轉(zhuǎn)移12例（2.9%），縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例（2.9%），而肝轉(zhuǎn)移，胸膜轉(zhuǎn)移在早期肺癌術(shù)后患者中屬于罕見轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移時間上，從術(shù)后第一年就開始出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，絕大多數(shù)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在術(shù)后5年之內(nèi)，2年內(nèi)與3年-5年的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率無明顯差別；5年之后再復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率僅為1.9%。

對于NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素，既往研究較多，所涉及的因素也很多，包括腫瘤TNM分期、圍手術(shù)期治療、腫瘤基因特性等，但最為大家接受的仍然是TNM分期[9]。本研究的對象均為I期NSCLC，手術(shù)方式為統(tǒng)一的肺葉切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，消除了手術(shù)因素對預(yù)后產(chǎn)生的偏倚。在分析其他臨床特征與預(yù)后關(guān)系時，我們發(fā)現(xiàn)T分期仍然是決定復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的最大因素。雖然有研究認為相對于其他病理類型，早期腺癌術(shù)后更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但我們研究發(fā)現(xiàn)，是否腺癌和EGFR基因是否突變均不會影響早期NSCLC的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[10]。

肺癌手術(shù)治療后的最初2年，是公認的復(fù)發(fā)高危期，因此大多學(xué)者均支持在這段時間給予患者相對高密度的隨訪，以期及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶。在臨床實踐中，由于缺乏針對早期NSCLC的隨訪指南，不同單位、不同部門甚至不同醫(yī)生的隨訪策略差別迥異。我科目前的隨訪策略是：術(shù)后2年之內(nèi)，每3個月進行隨訪；3年-5年期間，每6個月進行隨訪；5年以后，每年進行隨訪。檢查內(nèi)容包括：血液及生化室檢查、胸部CT、頸部及腹部超聲、頭顱MRI（每6個月一次）、全身骨掃描或PET/CT（每年一次）。然而，本研究結(jié)果告訴我們，這種隨訪策略在早期NSCLC患者中并不恰當(dāng)，可能存在隨訪過度。早期NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低，雖主要集中在術(shù)后5年之內(nèi)，但2年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險并不高于3年-5年，因此2年內(nèi)復(fù)發(fā)間隔時間無需更頻繁。而在隨訪內(nèi)容方面，肺及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍然是最常見轉(zhuǎn)移，且少有癥狀，只能靠定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)，因此術(shù)后前5年復(fù)查項目中仍應(yīng)保留每年1次-2次胸部增強CT檢查，5年后由于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低可每年1次；對于危害更大的腦、骨、肝臟等部位轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者因相應(yīng)的臨床癥狀就診發(fā)現(xiàn)，鑒于其同樣的低發(fā)生率，建議頭顱MRI及骨掃描檢查可只在有癥狀時實施，5年后是否要加強隨訪值得考慮。在更理想的隨訪策略應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者不同的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險進行分層，高風(fēng)險者（如T2a者）給予相對積極和嚴格的隨訪，低風(fēng)險者（如T1者）則相對保守和寬松。

本研究回顧性分析了I期NSCLC經(jīng)肺葉切除術(shù)后的長期生存結(jié)果，通過其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點探討了對于此類患者的遠期隨訪策略。但作為一項回顧性、單中心研究，不可避免的存在一些局限性和偏倚，應(yīng)在外部數(shù)據(jù)庫進行驗證及對照研究。