戴亮 康曉征 閆萬(wàn)璞 楊永波 趙培俍 付浩 周海濤 梁震 熊宏超 林瑤 陳克能

肺癌已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)和致死率最高的惡性腫瘤[1]。盡管非小細(xì)胞肺癌強(qiáng)調(diào)根據(jù)分期不同采用多學(xué)科、多程綜合治療，然而，外科手術(shù)仍在非小細(xì)胞肺癌治療中有著重要的地位。肺癌外科的手術(shù)方式隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，手術(shù)器械的革新，在近20年有了長(zhǎng)足的進(jìn)步[2]。胸腔鏡手術(shù)以其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、操作簡(jiǎn)便以及視野清晰等優(yōu)勢(shì)，逐漸取代了傳統(tǒng)的開(kāi)胸手術(shù)[3,4]。我科自2002年逐步開(kāi)展肺癌胸腔鏡手術(shù)后，術(shù)后平均住院日由傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)的7天-10天，縮短到現(xiàn)在的3.5天，但仍有部分住院時(shí)間延長(zhǎng)者，這往往是由于術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致。分析術(shù)后住院時(shí)間延長(zhǎng)患者并發(fā)癥的種類(lèi)及危險(xiǎn)因素，能夠幫助預(yù)防及干預(yù)此類(lèi)患者相關(guān)并發(fā)癥，加速術(shù)后康復(fù)[5]。本文就本中心單一醫(yī)生組同期1,112例肺癌胸腔鏡肺切除手術(shù)患者中115例因并發(fā)癥術(shù)后住院時(shí)間超過(guò)7天者的并發(fā)癥嚴(yán)重程度、種類(lèi)、發(fā)生率以及危險(xiǎn)因素進(jìn)行回顧性分析，以供大家參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 我科肺癌前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)始建于2000年，胸腔鏡用于肺癌外科治療開(kāi)始于2002年，至2010年后各種全腔鏡肺癌術(shù)式已成熟，故本研究選取數(shù)據(jù)庫(kù)中2010年1月至2014年12月連續(xù)的行根治性手術(shù)的肺癌患者1,112例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①肺原發(fā)惡性腫瘤者；②行胸腔鏡根治性手術(shù)治療者；③術(shù)后住院時(shí)間因并發(fā)癥超過(guò)7天者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)灶病理類(lèi)型為小細(xì)胞肺癌者；②既往惡性腫瘤病史者；③術(shù)前美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分≥2者；④腔鏡術(shù)中中轉(zhuǎn)開(kāi)胸者。

1.2 診斷與治療策略 腫瘤分期檢查包括胸部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、全身全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/CT, PET/CT）、頭顱增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）、全身骨掃描及氣管鏡檢查，對(duì)于懷疑縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性者行支氣管內(nèi)超聲（endobroncheal ultrasonography,EBUS）穿刺或電視縱隔鏡檢查。腫瘤分期采用2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）和美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）聯(lián)合制定的第7版TNM分期系統(tǒng)[6]。部分腫瘤長(zhǎng)徑≥4 cm或cN+者術(shù)前給予含鉑兩藥方案新輔助化療。手術(shù)均為全腔鏡下操作，以根治性為目的，術(shù)式包括亞肺葉切除術(shù)、肺葉切除術(shù)、支氣管袖狀切除術(shù)及全肺切除術(shù)，部分亞肺葉切除者行淋巴結(jié)采樣，其余均行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3 圍手術(shù)期并發(fā)癥的定義、評(píng)估及分級(jí) 圍手術(shù)期并發(fā)癥的定義和分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（Society of Thoracic Surgeons, STS）普胸外科數(shù)據(jù)庫(kù)（GeneralThoracic Surgery Database, GTSD）的定義[7]。并發(fā)癥分級(jí)采用2004年制定的改良Clavien并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)[8]。Clavien 1級(jí)-2級(jí)并發(fā)癥定義為輕度并發(fā)癥，Clavien 3級(jí)-5級(jí)并發(fā)癥定義為嚴(yán)重并發(fā)癥。由于本前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)中無(wú)并發(fā)癥嚴(yán)重程度的分級(jí)，故此次分級(jí)由科室多名高年資醫(yī)師相互獨(dú)立分級(jí)，對(duì)有爭(zhēng)議者引入第三組醫(yī)師，疑難者行全科討論。

1.4 隨訪方式 術(shù)后2年之內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查一次，第3年至第5年每半年復(fù)查一次，5年以后每年復(fù)查一次。術(shù)后檢查內(nèi)容包括胸部增強(qiáng)CT、頭顱增強(qiáng)MRI/CT、支氣管鏡、全身骨掃描、鎖骨上區(qū)及腹部超聲及全身PET/CT。部分患者根據(jù)癥狀及檢查結(jié)果行經(jīng)支氣管針吸活檢（transbronchial needle aspiration, TBNA）、EBUS穿刺或縱隔鏡。本組患者隨訪截止日期為2018年1月15日或死亡，隨訪率100%；中位隨訪時(shí)間18.1個(gè)月（6.2個(gè)月-149.8個(gè)月）。

1.5 研究指標(biāo) 主要包括患者一般信息（性別、年齡、吸煙史），術(shù)前肺功能、術(shù)前合并癥，手術(shù)信息，腫瘤病理及分期，術(shù)后并發(fā)癥（種類(lèi)、分級(jí)），術(shù)后住院時(shí)間，無(wú)病生存時(shí)間及總生存時(shí)間等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0分析（SPSS公司，芝加哥，伊利諾斯，美國(guó)）。臨床因素組間并發(fā)癥程度比較采用卡方檢驗(yàn)；單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，用Log-rank進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果均按照P＜0.05定義為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 本研究最終納入115例，中位年齡為65歲，27歲-82歲，男性81例（70.4%），女性34例（29.6%）；吸煙患者76例（66.1%），非吸煙患者39例（33.9%）；術(shù)前行新輔助化療者25例（21.7%），直接手術(shù)者90例（78.3%）；手術(shù)行亞肺葉切除者10例（8.7%），單純肺葉切除者87例（75.7%），復(fù)雜肺葉切除者16例（13.9%），全肺切除者2例（1.7%）；術(shù)后病理為腺癌者74例（64.3%），鱗癌者30例（26.1%），其他類(lèi)型者11例（9.6%）；根據(jù)AJCC/UICC第7版TNM分期系統(tǒng)，術(shù)后病理分期為I期者81例（70.4%），II期者16例（13.9%），III期者15例（13.0%），IV期者3例（2.6%）；全組中位術(shù)后住院時(shí)間為10天（8天-61天）（表1）。

2.2 115例術(shù)后住院時(shí)間＞7天患者并發(fā)癥分析 全組患者術(shù)后住院時(shí)間＞7天者共115例，占同期手術(shù)者比例為10.3%（115/1,112）。根據(jù)改良Clavien并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)，輕度并發(fā)癥（Clavien 1級(jí)-2級(jí)）占同期手術(shù)比例和占術(shù)后住院時(shí)間延長(zhǎng)者比例分別為7.3%（81/1,112）和70.4%（81/115），重度并發(fā)癥占比分別為3.1%（34/1,112）和29.6%（34/115），其中并發(fā)癥致圍手術(shù)期死亡者占比分別為0.18%（2/1,112）和1.7%（2/115）。所有術(shù)后并發(fā)癥中最常見(jiàn)為術(shù)后漏氣超過(guò)5日，共20例，其他常見(jiàn)并發(fā)癥為肺不張19例，肺部感染18例，心房顫動(dòng)17例，胸腔積液14例，心肌梗死7例，皮下氣腫6例；不常見(jiàn)并發(fā)癥有肺栓塞1例，乳糜胸2例，支氣管胸膜瘺4例，其中2例因并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome, ARDS）出現(xiàn)呼吸衰竭圍手術(shù)期死亡（表2）。

2.3 嚴(yán)重并發(fā)癥患者危險(xiǎn)因素分析 我們將可能引起術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的因素分為一般因素和治療相關(guān)因素，一般因素包括年齡、性別、是否吸煙、肺功能、合并癥（高血壓，慢性阻塞性肺病，冠狀動(dòng)脈疾病和糖尿?。?、病理類(lèi)型及病理分期，其中僅肺功能與并發(fā)癥嚴(yán)重程度相關(guān)，F(xiàn)EV1%＜70%者出現(xiàn)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥概率更高（45.8%vs23.6%,P=0.038），而既往COPD患者似乎更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥（66.7%vs33.3%），但P=0.154；治療相關(guān)因素包括是否新輔助化療、手術(shù)術(shù)式、手術(shù)時(shí)間、麻醉評(píng)分及是否術(shù)中輸血，結(jié)果手術(shù)術(shù)式中單純肺葉切除比亞肺葉切除及復(fù)雜肺葉切除更容易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（36.8%vs10%vs5.65,P=0.011），麻醉評(píng)分2級(jí)/3級(jí)者（34.1%vs16.7%）及術(shù)中輸血者（60.0%vs28.25%）出現(xiàn)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥概率似乎更高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.4 影響115例術(shù)后住院延長(zhǎng)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的因素 本組患者中位無(wú)疾病生存時(shí)間為68.4個(gè)月（95%CI：43.1個(gè)月-93.8個(gè)月），5年總生存率為62.3%。按照術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重程度進(jìn)行分層分析，輕度并發(fā)癥者與重度并發(fā)癥者5年無(wú)疾病生存率分別為52.2%vs51.9%，P=0.894；兩者5年總生存率分別為64.0%vs53.5%，P=0.673，術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重程度并不會(huì)影響遠(yuǎn)期預(yù)后（圖1）。

3 討論

胸腔鏡肺手術(shù)開(kāi)始于20世紀(jì)90年代初期，歷經(jīng)近30年發(fā)展，其適應(yīng)證由最初良性疾病的楔形切除，發(fā)展到如今包括支氣管、血管袖式切除在內(nèi)的各式復(fù)雜肺癌手術(shù)，已成為肺癌外科首選的術(shù)式[9]。隨著胸腔鏡肺手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，在等同常規(guī)開(kāi)胸手術(shù)腫瘤學(xué)治療效果的前提下，能夠使手術(shù)時(shí)間更短、創(chuàng)傷更小，讓患者痛苦更輕、并發(fā)癥更少且恢復(fù)更快[10]。值得一提的是，隨著多學(xué)科的進(jìn)步、手術(shù)技術(shù)的提高、圍手術(shù)期處理保證，以年齡、器官功能、合并疾病為組合考慮的手術(shù)適應(yīng)癥在不斷擴(kuò)大，手術(shù)禁忌證正在不斷縮小，高風(fēng)險(xiǎn)患者接受手術(shù)的機(jī)會(huì)越來(lái)越多。這一方面為那些腫瘤學(xué)邊緣（分期較晚）或外科學(xué)邊緣（高齡或器官功能異常）的患者提供了手術(shù)機(jī)會(huì)，但另一方面也是造成手術(shù)死亡增高、并發(fā)癥增加的直接原因[11]。如何更好的減少術(shù)后并發(fā)癥，縮短術(shù)后住院時(shí)間，是所有胸外科醫(yī)師不斷追求的目標(biāo)。因此，我們回顧性分析胸腔鏡肺癌術(shù)后因并發(fā)癥導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)的患者，希望從失敗中找尋原因，通過(guò)加強(qiáng)圍手術(shù)期管理，進(jìn)一步提高胸腔鏡肺癌手術(shù)質(zhì)量，降低術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥。

表 1 患者基本資料Tab 1 Baseline characteristics of patients

表 2 患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況Tab 2 Details of postoperative complications

表 3 不同程度術(shù)后并發(fā)癥間治療差異比較Tab 3 Comparison of the therapy between different degrees of postoperative complications

圖 1 不同并發(fā)癥嚴(yán)重程度分級(jí)患者OS（A）及DFS（B）Kaplan-Meier曲線Fig 1 OS (A) and DFS (B) Kaplan-Meier curves in patients with different grade of postoperative complications.OS: overall survival； DFS: diseasefree survival.

1992年Clavien等[12]提出評(píng)估并發(fā)癥嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)-Clavien并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱(chēng)Clavien分級(jí)）。該系統(tǒng)將手術(shù)相關(guān)不良事件分為并發(fā)癥（complication）、治療失?。╢ailure to cure）及后遺癥（sequela）三類(lèi)，并按并發(fā)癥嚴(yán)重程度及所需處理措施將并發(fā)癥分為四個(gè)級(jí)別。2004年Dindo等[8,13]在總結(jié)6,336例患者手術(shù)并發(fā)癥資料的基礎(chǔ)上對(duì)此系統(tǒng)進(jìn)行了更新，制定了改良Clavien并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)，并經(jīng)后續(xù)研究證明改良系統(tǒng)的客觀性及可重復(fù)性較突出，便于不同醫(yī)院之間進(jìn)行手術(shù)療效分析以及并發(fā)癥的對(duì)比。我們分析了肺癌術(shù)后因并發(fā)癥住院時(shí)間延長(zhǎng)的115例患者，通過(guò)比較其一般資料及治療相關(guān)信息，期望找到術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥（改良Clavien分級(jí)3級(jí)-5級(jí)）的有關(guān)因素。結(jié)果顯示在眾多可能的因素中低肺功能（FEV1%＜70%）可能是造成術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的因素；而其他常見(jiàn)的因素，如高齡、吸煙、術(shù)前合并癥、新輔助化療及手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)等均不是嚴(yán)重并發(fā)癥的相關(guān)因素。原因可能是充足的術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)中嚴(yán)格操作及圍手術(shù)期管理的加強(qiáng)，避免了這些不良因素對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響，使得整組患者嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率僅3.1%。

盡管如此，但為了更好的降低肺癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，幾種本研究常見(jiàn)的和危害較大的并發(fā)癥也值得我們進(jìn)一步的探討。持續(xù)漏氣指是肺切除術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。幾乎所有接受肺葉切除的病人都有一定程度的術(shù)后漏氣，臨床表現(xiàn)為胸腔引流系統(tǒng)持續(xù)氣泡，但大部分漏氣源于肺實(shí)質(zhì)裁制切緣或分離葉間裂時(shí)肺破損處，多在手術(shù)后24 h-48 h內(nèi)剩余肺組織復(fù)張到完全填滿胸腔[14]。如果漏氣持續(xù)超過(guò)5天-7天，則認(rèn)為是持續(xù)的，會(huì)增加并發(fā)癥率和延長(zhǎng)住院時(shí)間[15]。持續(xù)漏氣如若引流不暢，還會(huì)引起皮下、縱隔氣腫，甚至張力性氣胸危及生命。本組患者術(shù)后最常見(jiàn)并發(fā)癥為持續(xù)漏氣超過(guò)5天，共20例，均為分離葉間裂處肺破損引起，雖然并未引起嚴(yán)重并發(fā)癥，但增加了患者引流管帶管時(shí)間，延長(zhǎng)了住院時(shí)間，手術(shù)中對(duì)于葉間裂發(fā)育欠佳者，葉間裂處理可采用腔鏡下切割閉合器，對(duì)于試水漏氣處應(yīng)縫合。

另外一項(xiàng)引起住院時(shí)間延長(zhǎng)的常見(jiàn)并發(fā)癥是肺不張，肺切除術(shù)后肺不張通常見(jiàn)于術(shù)前有肺部疾病合并癥、肺功能較差者，由于術(shù)中及術(shù)后呼吸道分泌物清理不足（術(shù)中吸痰不佳、術(shù)后拔管前未肺復(fù)張、術(shù)后咳嗽差、不活動(dòng)等），導(dǎo)致殘余肺實(shí)質(zhì)通氣不足而引起的，加強(qiáng)術(shù)前呼吸道準(zhǔn)備，手術(shù)麻醉結(jié)束前呼吸機(jī)肺復(fù)張，以及術(shù)后早期下床活動(dòng)可以減少肺不張的發(fā)生。本組19例肺不張患者中有10例為右肺術(shù)后出現(xiàn)的右肺中葉不張，經(jīng)過(guò)多次床旁支氣管鏡吸痰后均復(fù)張良好。另外，支氣管袖狀切除術(shù)后由于吻合部位上皮細(xì)胞的血管及淋巴管破壞造成局部水腫，或吻合肺葉部分去神經(jīng)化造成排痰不暢，會(huì)有5%-10%的患者出現(xiàn)術(shù)后肺不張[16]。本研究出現(xiàn)的1例右肺上葉袖式切除后右肺中葉不張，經(jīng)吸痰等保守治療2周后逐漸復(fù)張。

支氣管胸膜瘺是一項(xiàng)緊急的、嚴(yán)重的肺切除術(shù)后并發(fā)癥，可在術(shù)后任何時(shí)間發(fā)生，但最常發(fā)生在術(shù)后8天-12天內(nèi)。突發(fā)的支氣管胸膜瘺會(huì)因胸腔積液突然大量進(jìn)入呼吸道造成誤吸，或因張力性氣胸而危及生命[17]。全肺切除術(shù)后支氣管胸膜瘺發(fā)生率高于肺葉切除術(shù)和袖式切除術(shù)，但后兩者支氣管胸膜瘺發(fā)生率相當(dāng)。所有形式的肺切除術(shù)后，支氣管胸膜瘺發(fā)生率在2%-13%之間，死亡率為30%-70%[18-20]。本組患者中，雖然支氣管胸膜瘺發(fā)生率僅為0.36%，但發(fā)生后死亡率高達(dá)50%，均為誤吸造成肺部感染導(dǎo)致呼吸衰竭死亡。特別是肺癌術(shù)后住院時(shí)間不斷縮短，晚期瘺的患者出院后很難發(fā)現(xiàn)，且容易因搶救不及時(shí)耽誤治療。因此，圍手術(shù)期保證充足營(yíng)養(yǎng)，術(shù)中盡量縮短支氣管殘端，保證殘端切緣凈，術(shù)中嚴(yán)格試水漏氣試驗(yàn)，并且對(duì)術(shù)后胸片持續(xù)出現(xiàn)液氣胸，或伴有持續(xù)白細(xì)胞升高者高度警惕，積極行支氣管鏡檢查，能夠有效避免及早期發(fā)現(xiàn)支氣管胸膜瘺。

術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生原因包括患者本身重要臟器的功能、疾病本身的性質(zhì)與范圍（TNM分期）、以及治療措施的得當(dāng)與否。選擇合適生理?xiàng)l件的病人，較早期的病變，以及掌握良好的外科技術(shù)是降低手術(shù)死亡的重要前提。嚴(yán)于術(shù)前準(zhǔn)備，精于術(shù)中操作，善于術(shù)后管理是降低食管癌手術(shù)并發(fā)癥和死亡的保證。同時(shí)，客觀、準(zhǔn)確、適時(shí)的分析既往并發(fā)癥的原因及相關(guān)因素有助于我們更好的避免其發(fā)生，增加患者治療安全性。