強(qiáng)光亮 余其多 梁朝陽 宋之乙 石彬 郭永慶 劉德若

肺癌和慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）是呼吸系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，在世界范圍內(nèi)均是高發(fā)病率和高死亡率的疾病。肺癌目前居惡性腫瘤死亡率第一位，COPD的發(fā)病率、住院率、死亡率也呈上升趨勢，占當(dāng)今全球死亡原因的第四位，預(yù)計2020年將上升至第三位[1]。過去多年來將COPD和肺癌作為兩個獨立的疾病進(jìn)行研究，近年來流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)COPD患者中肺癌發(fā)病率是一般人群的4.5倍[2,3]，而40%-70%的肺癌患者合并COPD[4]，兩者之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。COPD和肺癌在病因?qū)W上具有一些共同的危險因素，如吸煙、男性、高齡、遺傳易感性、職業(yè)和環(huán)境因素等；在發(fā)病機(jī)制上存在共同的慢性炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等。COPD患者因反復(fù)肺部感染進(jìn)而導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)慢性炎癥以及肺功能持續(xù)性性下降，合并COPD的肺癌患者手術(shù)風(fēng)險和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加，圍手術(shù)期易發(fā)生肺部感染、肺不張、呼吸衰竭、肺漏氣時間延長等。但合并COPD是否影響肺癌患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存尚不明確，本研究旨在探討COPD對非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）完全切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年1月-2015年6月在我院接受胸腔鏡肺葉切除、系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃手術(shù)治療的NSCLC患者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）2004年肺腫瘤分類和國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）2009年第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分型和術(shù)后分期。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）病理學(xué)檢查確定為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌；（2）術(shù)前1周內(nèi)進(jìn)行肺功能檢測；（3）臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）既往曾患其他惡性腫瘤；（2）術(shù)前接受過放療、化療等誘導(dǎo)治療；（3）術(shù)前合并肺炎、肺不張、肺間質(zhì)纖維化及其他可能影響肺功能指標(biāo)者；（4）原發(fā)腫瘤未完全切除，肉眼或鏡下切緣陽性者；（5）術(shù)后30天內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡。

1.2 肺功能測定方法 術(shù)前1周內(nèi)對所有患者行肺功能檢測，采用德國Jaeger Master Screen自動肺功能檢測儀對所有受試者安靜后測定基礎(chǔ)肺功能。測定項目包括用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、用力肺活量占預(yù)計值百分比（FVC%）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC%）。根據(jù)肺功能測定結(jié)果，按2015年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：FEV1/FVC%＜70%診斷為COPD。COPD嚴(yán)重程度分級以FEV1的降低程度來確定：FEV1≥80%預(yù)計值為輕度，50%≤FEV1＜80%預(yù)計值為中度，30%≤FEV1＜50%預(yù)計值為重度，F(xiàn)EV1＜30%預(yù)計值為極重度。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后通過門診或住院復(fù)查、信件和電話等形式完成隨訪，隨訪截止時間為2017年6月。術(shù)后2年內(nèi)每3個月復(fù)查一次，2年后每6個月復(fù)查一次，項目包括血清腫瘤標(biāo)記物、胸部CT、頭部CT或MR、腹部CT或B超，全身骨掃描。復(fù)發(fā)包括胸腔內(nèi)局部復(fù)發(fā)和胸腔外轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間以初次確定復(fù)發(fā)病灶為準(zhǔn)。觀察起點為手術(shù)日，終點為腫瘤復(fù)發(fā)或死亡，無復(fù)發(fā)生存時間（recurrence-free survival, RFS）定義為手術(shù)日至觀察終點或隨訪截止時間。所有患者均獲有效隨訪，隨訪時間為10個月-83個月，中位隨訪時間為50個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有資料采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用例數(shù)及百分比表示，組間比較采用獨立樣本的卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用采用單因素方差分析，相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗統(tǒng)計學(xué)差異。單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素納入Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 共納入421例患者資料，平均年齡67歲（32歲-84歲），男性260例，女性161例，有吸煙史者273例，伴COPD者172例，其中輕度124例，中度46例，重度2例。TNM病理分期I期356例，II期36例，IIIa期29例。根據(jù)GOLD分級標(biāo)準(zhǔn)，將全部患者根據(jù)COPD嚴(yán)重程度分為無COPD組（Non-COPD）249例、輕度COPD組（GOLD-1）124例、中重度COPD組48例（GOLD-2 46例，GOLD-3 2例），組間比較結(jié)果見表1。隨著COPD嚴(yán)重程度增加，高齡、男性、吸煙、非腺癌的比例增加，病理分期和術(shù)后復(fù)發(fā)率也增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 肺功能情況 隨COPD嚴(yán)重程度的增加，F(xiàn)VC、FVC%、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC%均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）；FEV1%與其他肺功能指標(biāo)FVC、FVC%、FEV1、FEV1/FVC%均有相關(guān)性（P＜0.001），表明基于FEV1%值的COPD嚴(yán)重程度分級可以準(zhǔn)確反映患者肺功能情況。

2.3 預(yù)后因素分析 總體1年、3年、5年無復(fù)發(fā)生存率分別為96.7%、85.2%、72.7%（圖1）。伴COPD的NSCLC患者5年無復(fù)發(fā)生存率為64.0%，低于不伴COPD者（78.1%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002，圖2）；亞組分層分析結(jié)果顯示，無COPD組、輕度COPD組的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為78.1%和70.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.115），中重度COPD組5年無復(fù)發(fā)生存率為46.4%，與無COPD組或輕度COPD組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，P=0.001，圖3）。單因素Kaplan-Meier生存分析顯示，年齡、性別、吸煙史、COPD嚴(yán)重程度、腫瘤直徑、組織學(xué)類型和病理分期是患者預(yù)后的影響因素（表3）。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入Cox比例風(fēng)險模型，多因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、中重度COPD和病理分期是影響患者預(yù)后的獨立危險因素，COPD嚴(yán)重程度高危者預(yù)后差（HR=1.718, 95%CI:1.086-2.919）（表4）。

表 1 COPD嚴(yán)重程度不同的NSCLC患者臨床病理特征比較Tab 1 Patient clinicopathological characteristics depending on the severity of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

表 2 COPD嚴(yán)重程度不同的NSCLC患者肺功能情況（Mean±SD）Tab 2 Comparison of pulmonary function among groups with different severity of COPD (Mean±SD)

表 3 患者預(yù)后影響因素的單因素分析結(jié)果Tab 3 Univariate analyses to identify factors associated with recurrence-free survival

3 討論

慢性炎癥在肺癌的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用[6]，COPD是呼吸系統(tǒng)最常見的慢性炎癥性疾病，臨床中常見肺癌合并COPD的患者，因此推測肺癌與COPD可能存在復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系[7]。COPD和肺癌兩者在發(fā)病危險因素方面存在重疊，如吸煙和環(huán)境因素與兩者關(guān)系密切。每年約有1.67%的COPD患者發(fā)展成為肺癌，約有20%-30%的COPD患者死于肺癌[3,4]。一項納入3,371例患者的研究結(jié)果顯示，COPD患者發(fā)生肺癌的危險性是對照組的2.06倍，發(fā)生風(fēng)險隨著慢阻肺嚴(yán)重程度加重而顯著增高，COPD是肺癌發(fā)病的獨立危險因素[8]。國外研究報道，臨床上新診斷的肺癌患者進(jìn)行肺功能測定，可發(fā)現(xiàn)40%-70%的肺癌患者同時合并存在COPD[4,9]。但由于在FEV1顯著下降前患者一般沒有癥狀，因此在肺癌患者中有72%-93%的COPD未被診斷[10-12]。本組患者中符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)者占40.8%，有吸煙史者占64.8%，與文獻(xiàn)報道一致。因肺葉切除術(shù)對肺功能有嚴(yán)格的要求，本組患者COPD嚴(yán)重程度以輕、中度為主，僅2例重度，無極重度COPD者。COPD嚴(yán)重程度與高齡、男性、吸煙、非腺癌有關(guān)，本組數(shù)據(jù)表明FEV1%與其他肺功能指標(biāo)FVC、FVC%、FEV1、FEV1/FVC%均有相關(guān)性，F(xiàn)EV1%可代表患者肺功能情況，基于FEV1%值的COPD嚴(yán)重程度分級可以很好區(qū)分不同肺功能狀態(tài)的NSCLC。

COPD嚴(yán)重程度與肺切除術(shù)后心肺并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)已被大量研究證實，肺功能減退者術(shù)后心肺并發(fā)癥高于肺功能正常者，生存質(zhì)量較肺功能正常者差[13]。但COPD對肺癌根治術(shù)后遠(yuǎn)期生存的影響仍存在爭議，不同的研究結(jié)果甚至相沖突。一些研究[14]認(rèn)為伴COPD的NSCLC預(yù)后不佳，Gullón等[15]發(fā)現(xiàn)肺氣腫是影響NSCLC患者生存的一個不良預(yù)后因素；Kiri等[16]報道，合并COPD的肺癌患者3年生存率僅為單純肺癌患者的一半；Sekine等[17]報道COPD是Ia期肺癌完全切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，伴COPD者5年生存率為77.0%，不伴COPD者5年生存率為91.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000,1）。但與此相反的是，Arca等[18]認(rèn)為伴COPD的患者生存期更長，而另兩個研究卻發(fā)現(xiàn)是否伴COPD與NSCLC的預(yù)后并沒有相關(guān)性[19,20]。

出現(xiàn)這些差異的原因可能與不同研究的入組標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、疾病分期、治療方式等因素不同有關(guān)。因此本研究中將觀察對象限定為接受胸腔鏡肺葉切除術(shù)、系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃的I期-IIIa期NSCLC患者，并未納入開胸手術(shù)及亞肺葉切除、復(fù)合肺葉切除或全肺切除者，以減少術(shù)式因素的影響。本研究結(jié)果表明，隨著COPD嚴(yán)重程度增加，病理分期和術(shù)后復(fù)發(fā)率增加，伴COPD的NSCLC患者術(shù)后5年無復(fù)發(fā)生存率顯著低于不伴COPD者。進(jìn)一步的亞組分析表明，中重度COPD（FEV1%＜80%預(yù)計值）是造成該結(jié)果的主要原因，也是Cox回歸多因素分析中獨立的預(yù)后危險因素，而輕度COPD（FEV1≥80%預(yù)計值）并未對無復(fù)發(fā)生存有顯著影響。

表 4 患者預(yù)后影響因素的Cox多因素分析結(jié)果Tab 4 Multivariate analysis of risk factors for recurrence-free survival with proportional hazard model

圖 1 全組無復(fù)發(fā)生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curves of recurrence-free survival for the whole study population

圖 2 無COPD的NSCLC患者與伴COPD者無復(fù)發(fā)生存曲線比較（P=0.002）Fig 2 Kaplan-Meier survival curves for patients with NSCLC according to the presence of COPD (P=0.002)

圖 3 COPD嚴(yán)重程度不同的NSCLC患者無復(fù)發(fā)生存曲線比較（P＜0.001）Fig 3 Kaplan-Meier survival curves for patients with NSCLC according to COPD severity (P＜0.001)

COPD影響NSCLC預(yù)后可能的機(jī)制是：在COPD炎性肺組織中發(fā)生的肺癌侵襲性更高[2]，炎性細(xì)胞因子、趨化因子產(chǎn)生的活化作用能促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展，核因子-κB（nuclear-factor kappa B, NF-κB）、轉(zhuǎn)錄信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活子3（signal transducers and activators of transcription 3,STAT3）等炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子與肺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移有關(guān)，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，參與腫瘤血管的生成，促進(jìn)上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition,EMT），進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。COPD患者肺組織中基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞黏附因子-1表達(dá)增加，引起肺組織破壞和重塑、降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，有利于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[21]。

本研究說明合并中重度COPD是影響NSCLC患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存的獨立危險因素，可結(jié)合患者術(shù)前肺功能來判斷預(yù)后，更準(zhǔn)確地預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險，為高?；颊咧贫ê侠淼膫€體化治療方案。作為單中心的回顧性研究，結(jié)論是否有普遍意義，有待更多的臨床研究進(jìn)一步驗證。并且在將來的基礎(chǔ)研究中，可以從慢性炎癥出發(fā)探討炎癥通路和免疫狀態(tài)對肺癌的影響，對明確肺癌的發(fā)病機(jī)制、尋找新的治療靶點和改善預(yù)后有重要意義。