蘇雨棟 孟昭婷 徐曉燕 王心悅 左冉 侯云霞 李凱 陳鵬

1 臨床資料

患者男性，70歲，無吸煙史。因“咳嗽、咳痰、痰中帶血3天”于2012年12月就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）檢查提示：右下肺門占位，考慮中心性肺癌，右下肺小結(jié)節(jié)，考慮肺轉(zhuǎn)移瘤，縱膈內(nèi)腫大淋巴結(jié)。余檢查未見明顯異常。氣管鏡咬檢病理示：腺癌（圖1）；基因檢測：表皮生長因子受體（ep idermal growth factor receptor, EGFR）野生型，間變性淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排陰性（Ventana D5F3 IHC），鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）第2外顯子突變。診斷為：右下肺癌IIIb期（cT4N2M0）?；颊哂?012年12月開始行一線紫杉醇+卡鉑化療4周期。2013年4月療效評價(jià)病變穩(wěn)定（stable disease, SD），并行右肺腫物及縱膈腫大淋巴結(jié)放療，DT：60 Gy。2013年6月胸部CT檢查提示左肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。療效評價(jià)病變進(jìn)展（progressive disease, PD）。更改分期為IV期（cT4N2M1a）。2013年7月行二線多西他賽單藥化療2周期。2013年9月復(fù)查胸CT示右肺結(jié)節(jié)較前增多，左肺結(jié)節(jié)較前增大，療效評價(jià)PD。至2015年1月，更換三線培美曲塞（PEM）+鉑類化療14周期及單藥PEM維持化療2周期。最佳療效評價(jià)部分緩解（partial response, PR），2015年2月復(fù)查胸CT示右肺結(jié)節(jié)較前增大，療效評價(jià)PD。2015年3月行肺部轉(zhuǎn)移灶姑息放療，DT：60 Gy。2015年11月復(fù)查胸CT示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)較前增大，療效評價(jià)PD（圖2A-圖2C），并入組安羅替尼臨床研究，2周期后達(dá)最佳療效PR，靶病灶體積減小33.3%并伴有肺空洞形成（圖2E）?；颊吣褪芮闆r好，曾出現(xiàn)一過性I度轉(zhuǎn)氨酶、血壓、血糖升高，對癥治療后3周緩解。2017年8月療效評價(jià)PD，靶病灶體積增大32%（圖2H），無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）達(dá)21個(gè)月余，現(xiàn)患者繼續(xù)口服安羅替尼治療，目前仍在隨訪中。

圖 1 腫瘤的病理顯示腺癌（HE染色，×200）Fig 1 The pathology of the tumor shows adenocarcinoma (HE staining, ×200)

2 討論

近年來，晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者逐漸增多，盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，治療方法也明顯增多，尤其是靶向藥物的應(yīng)用，然而，目前對于靶向治療（EGFR/ALK）耐藥或化療失敗的三線及以上患者，國內(nèi)外并沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，臨床治療效果也不盡如人意[1]。針對這種情況，國內(nèi)外開展了多項(xiàng)臨床研究，希望能夠建立晚期NSCLC三線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，從已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來看，ALTER 0303研究是非常令人期待的，ALTER 0303是一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼作為晚期 NSCLC三線治療的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，與其他TKI不同，可強(qiáng)效抑制VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）、PDGFR（PDGFR-α和 PDGFR-β）、FGFR（FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4）和c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)[2]，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用，在作用機(jī)制上有著明顯的優(yōu)勢，因?yàn)樽饔糜谏鲜霭悬c(diǎn)的半抑制濃度（IC50） 值較低，其安全性更好，安羅替尼的給藥方式為12 mg，1 次/日，用兩周停一周，這種給藥方式耐受性更好，并且安羅替尼是口服藥物，使用方便，可提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)無顯著毒性[3]。安羅替尼用于晚期NSCLC三線治療的III期研究在2017年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上發(fā)布，結(jié)果顯示安羅替尼組的OS顯著長于對照組（9.6個(gè)月vs6.3個(gè)月，P=0.001,8），并且在PFS（5.4個(gè)月vs1.4個(gè)月，P＜0.000,1）、客觀緩解率（9.2%vs0.7%,P＜0.000,1）和疾病控制率（81.0%vs37.1%,P＜0.000,1） 等次要終點(diǎn)上也均顯著優(yōu)于對照組，并且通過擴(kuò)大的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證安羅替尼的安全性，并未發(fā)生治療相關(guān)性死亡事件，主要不良事件包括乏力、高血壓、皮膚毒性反應(yīng)等，通過對癥治療或調(diào)低藥物治療劑量等方式，能夠得到有效控制，不良反應(yīng)和預(yù)期一致[4]。韓寶惠教授在2017年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上展示了詳細(xì)的亞組分析結(jié)果，入組標(biāo)準(zhǔn)中包括EGFR突變耐藥和EGFR野生型患者，EGFR突變患者要求一代酪氨酸激酶抑制劑治療進(jìn)展且接受一線化療，EGFR突變陽性亞組的OS、PFS均顯著長于安慰劑組（10.7個(gè)月vs6.27個(gè)月，P=0.022,7）、（5.57個(gè)月vs0.83個(gè)月，P＜0.000,1）；野生型亞組的OS、PFS也均優(yōu)于安慰劑組（8.87個(gè)月vs6.47個(gè)月，P=0.028,2）、（5.37個(gè)月vs1.57個(gè)月，P＜0.0001）；這說明兩組亞型使用安羅替尼都能獲得疾病控制和生存獲益[5]；但是對于安羅替尼的優(yōu)勢人群選擇、全程治療策略的制定等問題，仍有待進(jìn)一步研究。目前，安羅替尼已進(jìn)入國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）快速評審?fù)ǖ溃型蔀橹袊鳱SCLC三線治療標(biāo)準(zhǔn)。三線治療是延長NSCLC患者生存的重要手段和有效方法。

圖 2 口服安羅替尼前后的胸CT表現(xiàn)。安羅替尼治療前，2015年11月CT掃描多層面顯示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移（A-C）。安羅替尼2周期治療后，2015年12月CT掃描顯示轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)體積變小，并伴有肺空洞形成（D-F）。2017年8月CT掃描顯示疾病進(jìn)展，轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量增多、體積增大（G-I）。Fig 2 Chest CT scans before and after taking anlotinib.November 2015 CT scans at different layers before anlotinib therapy revealed multiple metastases in bilateral lungs (A-C).After 2 cycles anlotinib treatment,December 2015 CT scans showed that the metastatic nodules became smaller and lung cavity formation (D-F).August 2017 CT images shows disease progression presenting as increased lesion numbers and sizes(G-I).CT: computed tomography.

本例為EGFR野生型、ALK重排陰性、KRAS突變的晚期肺腺癌患者，多線化療、放療進(jìn)展后口服安羅替尼，療效佳，PFS長達(dá)21個(gè)月余，不良反應(yīng)發(fā)生程度均較輕微且可以控制，基本不需要進(jìn)行特殊的藥物治療處理，提高了病人的生活質(zhì)量。相信未來安羅替尼的上市不僅能夠造福于患者，也給臨床醫(yī)生提供了一個(gè)新的治療選擇。