萬于茗 黃婧 綜述 許峰 審校

近年來，隨著人口老齡化及肺癌篩查手段進(jìn)步，早期肺癌檢出率增高，臨床上可見越來越多早期高齡非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer, NSCLC）患者，這部分患者由于器官功能退化手術(shù)耐受率低，約20% I期NSCLC患者因一般狀態(tài)差或慢阻肺、心臟病等合并癥不能接受手術(shù)[1]，大于75歲的早期NSCLC患者手術(shù)接受率不到50%[2]。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）具有單次高等效生物劑量的特點(diǎn)，目前在早期NSCLC治療中起著越來越重要的作用。已有的研究表明早期不可手術(shù)NSCLC立體定向放射治療局控率可達(dá)80%-97%[3]，總生存率及腫瘤特異性生存率和手術(shù)相當(dāng)[4]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）及歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（European Society of Medical Oncology,ESMO）已將SBRT推薦于不能接受手術(shù)的早期周圍型NSCLC患者[5,6]。然而，中央型肺癌由于解剖位置毗鄰縱隔內(nèi)重要臟器結(jié)構(gòu)，這部分患者接受SBRT后常伴有明顯的放療副反應(yīng)[7,8]。目前，中央型肺癌SBRT處于探索階段，尚無統(tǒng)一結(jié)論。本文主要對(duì)中央型NSCLC立體定向放射治療的定義、適應(yīng)癥、劑量分割方式、危及器官劑量-體積限制、放療技術(shù)支持、副反應(yīng)及立體定向質(zhì)子治療進(jìn)行綜述。

1 中央型肺癌

1.1 中央型肺癌基本定義 NSCLC SBRT有關(guān)研究對(duì)中央型肺癌的定義不一，主要有如下三種定義：①腫瘤侵及近端支氣管樹（包括隆突、左右主支氣管及各葉支氣管）各方向上2 cm以內(nèi)區(qū)域，RTOG 0236研究采用了此種定義[9]。②腫瘤侵及近端支氣管樹各方向上2 cm以內(nèi)區(qū)域，或計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume, PTV）包含縱隔胸膜或心包膜，如RTOG 0813研究選用的定義[10,11]。③腫瘤侵及任何縱隔重要結(jié)構(gòu)（支氣管樹、食管、心臟、臂叢神經(jīng)、大血管、脊髓、膈神經(jīng)、喉返神經(jīng)）2 cm以內(nèi)區(qū)域[4,12]。根據(jù)中央型肺癌接受SBRT后出現(xiàn)的治療相關(guān)副反應(yīng)情況，為了盡量減少重要組織器官的放療毒性，目前第三種定義在近年來的研究中應(yīng)用最多。

1.2 超中央型肺癌 一些研究發(fā)現(xiàn)腫瘤和近端支氣管樹之間的距離與SBRT相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生率具有一定的關(guān)系[13-15]，因此，為了進(jìn)一步探討所有中央型肺癌患者接受SBRT后毒性有無差異，部分研究者又將大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volum, GTV）包含氣管或近端支氣管樹[16]，或者PTV包含氣管、近端支氣管樹、食管[13,17]稱為“超中央型（ultra-central）”。

Haseltine等[15]的研究中有4/18例腫瘤直接侵犯近端支氣管樹的患者在SBRT后7個(gè)月-9個(gè)月出現(xiàn)治療相關(guān)死亡，其中3例接受9 Gy×5 F方案，1例接受10 Gy×5 F方案。腫瘤距離近端支氣管樹越近，SBRT后毒性反應(yīng)及非腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)越高[13-15]。Song等[8]發(fā)現(xiàn)6例腫瘤侵及主支氣管和葉支氣管的患者接受SBRT后均出現(xiàn)支氣管狹窄，1例患者PTV包含主支氣管，接受48 Gy/4 F分割方案SBRT后13個(gè)月出現(xiàn)出血及主支氣管完全閉塞，最后死于治療毒副反應(yīng)；2例患者接受40 Gy/4 F分割方案后出現(xiàn)3級(jí)-4級(jí)肺毒性反應(yīng)；另外3例患者接受60 Gy/3 F分割方案后僅有部分支氣管狹窄但無明顯呼吸系統(tǒng)癥狀。賓夕法尼亞大學(xué)Corradetti等[18]報(bào)道了一個(gè)“超中央型”肺癌患者接受SBRT案例，盡管其劑量分割方式、對(duì)正常組織限值與RTOG 0813一致，但該患者在接受50 Gy/5 F分割方案治療后仍死于支氣管壞死及出血。Rowe等[19]的研究中有1例SBRT相關(guān)死亡，患者腫瘤侵及左主支氣管，左主支氣管最大受量為54.2 Gy，最終于SBRT后10.5個(gè)月死于出血。

腫瘤直接侵及氣管或近端支氣管樹是SBRT后出現(xiàn)治療相關(guān)毒性的高危因素，具體原因不明，可能與近端支氣管樹腫瘤在放療過程中改變了大氣道及縱隔結(jié)構(gòu)有關(guān)。有研究認(rèn)為支氣管樹最大劑量點(diǎn)受量是出現(xiàn)支氣管狹窄或支氣管出血等副反應(yīng)的重要?jiǎng)┝矿w積參數(shù)[19]。因此，這部分患者進(jìn)行SBRT在分割方式、治療毒性方面有別于其他的中央型肺癌患者，可能更適合選擇減少單次放療劑量，增加放療次數(shù)的分割方式[20]。

2 中央型NSCLC立體定向放射治療決策

中央型肺癌SBRT既往常報(bào)道有較高治療相關(guān)副反應(yīng)，尚缺乏高水平臨床應(yīng)用證據(jù)支持。近年來較多研究發(fā)現(xiàn)，選擇合適的人群及劑量分割方案、對(duì)正常組織器官嚴(yán)格限量，同時(shí)結(jié)合先進(jìn)的放療技術(shù)使部分中央型肺癌患者可以考慮選擇SBRT。

2.1 選擇中央型肺癌SBRT治療的合適人群 早期中央型非小細(xì)胞肺癌SBRT相關(guān)研究大多呈單中心，無統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)參照RTOG 0813研究和Lungtech研究，主要依據(jù)腫瘤大小、分期、與周圍重要危及器官毗鄰關(guān)系來考慮是否進(jìn)行SBRT。SBRT多選擇中央?yún)^(qū)域僅含單個(gè)腫瘤的患者，RTOG 0813研究要求腫瘤長(zhǎng)徑＜5 cm，僅納入T1-2N0M0中央型NSCLC患者[11]。Lungtech研究還納入部分T3患者（腫瘤大小≤7 cm，未位于縱隔內(nèi)，且僅含一個(gè)病灶）[21]。Rowe等[19]發(fā)現(xiàn)有無限制性毒性與腫瘤大小明顯相關(guān)（4.3 cmvs2.9 cm,P=0.02）。Roach等[22]在2016年ESTRO年會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)多因素分析結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是腫瘤大小而非腫瘤位置是局部失敗的預(yù)后因素。腫瘤侵犯近端支氣管樹患者接受SBRT后常報(bào)道有嚴(yán)重治療毒性，因此“超中心型”肺癌選擇SBRT需要格外謹(jǐn)慎。Joesch等[20]認(rèn)為腫瘤靠近隆突，中心氣道浸潤(rùn)，腫瘤直徑＞4cm為早期肺癌選擇SBRT的禁忌，對(duì)腫瘤≤4 cm，無中心氣道浸潤(rùn)，距隆突＞4 cm的患者大多（＞85%）推薦SBRT，既往接受過肺癌手術(shù)并非是選擇SBRT的絕對(duì)禁忌癥。

2.2 中央型肺癌SBRT劑量分割方案選擇 中央型肺癌SBRT目前尚無標(biāo)準(zhǔn)劑量分割方案，最佳分割方式及最大處方劑量尚在探索中。SBRT療效和生物等效劑量（biological effective dose, BED）之間具有一定的相關(guān)性，BED越低腫瘤局控率越差[23]，BED≥100 Gy是SBRT獲得良好局控率的重要預(yù)后因素[19]。Onishi等報(bào)道了日本多個(gè)機(jī)構(gòu)245例患者研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)BED10＞100 Gy和＜100 Gy亞組中局控率和3年OS均有顯著性差異，分別為92%vs74%（P＜0.05）、88%vs69%（P＜0.05），但局控率在BED 10＞120 Gy及＞140 Gy組間無明顯增加[24]。

一項(xiàng)II期前瞻性研究[25]發(fā)現(xiàn)：中央型肺癌給予60 Gy-66 Gy/3 F分割方式治療后，22例（27.3%）患者出現(xiàn)3級(jí)-5級(jí)放療副反應(yīng)。MD Anderson中心報(bào)道了100例中央型肺癌患者接受50 Gy/4 F或70 Gy/10 F劑量方案SBRT后結(jié)果，3年、5年總體生存率（overall survival, OS）分別為70.5%、49.5%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為42.5月，3年、5年無進(jìn)展生存率分別為68.6%和63.6%，3年局控率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為96.5%、77.2%，未見4級(jí)或5級(jí)放療副反應(yīng)[26]。Kimura等[27]的I期前瞻性結(jié)果顯示60 Gy/8 F分割方案SBRT對(duì)Ia期中央型NSCLC是安全有效的。Davis等[28]分析了48例早期中央型肺癌患者接受平均48 Gy/4 F分割方案，中位BED10=105.6 Gy SBRT的研究結(jié)果：T1N0M0及T2N0M0患者2年OS分別為79%及32.1%（P=0.009），2年總體局控率為76.4%，未見3級(jí)及以上早期或晚期治療副反應(yīng)。

表 1 中央型肺癌SBRT重要正常組織器官限量Tab 1 Normal tissue dose-volume constraints for centrally located lung cancer with SBRT

中央型肺癌因其解剖結(jié)構(gòu)鄰近重要危及器官，在考慮療效的同時(shí)，平衡治療毒性也很重要。因此，在盡量保證足夠BED的情況下，可以選擇減少單次劑量增加分割次數(shù)的治療模式來減少晚期放療毒性反應(yīng)[23]。基于現(xiàn)有的研究，對(duì)能滿足正常組織劑量體積限值的患者可以考慮接受45 Gy-50 Gy/4 F或者50 Gy-60 Gy/5 F分割方案，不能滿足正常組織劑量體積限量的患者可以考慮60 Gy/8 F或70 Gy/10 F方案[4]。Daly等[29]分析了美國放療醫(yī)生對(duì)中央型肺癌SBRT分割方案的推薦情況：推薦50 Gy-55 Gy/5 F方案的占65%，推薦48 Gy-50 Gy/4 F方案占18%，推薦60 Gy/8-10 F方案的為9%，推薦54 Gy-60 Gy/3 F方案為7%。

腫瘤侵犯氣管及近端支氣管樹的患者接受SBRT后易出現(xiàn)治療相關(guān)毒性，這部分患者放療建議采用更加保守的分割方式，荷蘭阿姆斯特丹VU醫(yī)療中心對(duì)這部分患者常選擇12×5 Gy和25×2.6 Gy分割方案[30]。在2017年ASTRO胸部腫瘤多學(xué)科會(huì)議中，Horne等[31]報(bào)道了40例孤立性肺門或縱隔淋巴結(jié)病灶接受SBRT后的隨訪結(jié)果，這部分患者接受中位分割方案為48 Gy/12 F治療后，中位OS及PFS分別為22.7個(gè)月和13.1個(gè)月，2年局控率為87.7%，早期3級(jí)及以上毒性反應(yīng)3例，晚期3級(jí)及以上毒性反應(yīng)1例。

2.3 中央型肺癌SBRT對(duì)正常組織器官限量 SBRT對(duì)正常組織器官限量與傳統(tǒng)放療有所區(qū)別，目前并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，具體限量情況應(yīng)結(jié)合腫瘤的位置、分割方式及患者一般情況等綜合考慮。MD Anderson中心和RTOG 0813研究的初步結(jié)果未見嚴(yán)重副反應(yīng)，目前中央型肺癌SBRT對(duì)正常組織器官限量主要參照RTOG0813研究及MD Anderson中心經(jīng)驗(yàn)[4]，主要對(duì)肺、氣管、支氣管樹、大血管、食管、心臟、臂叢神經(jīng)、脊髓等進(jìn)行限量（表1）。治療毒性是限制中央型肺癌SBRT應(yīng)用的主要因素，嚴(yán)格的劑量限制是中央型肺癌選擇SBRT需要考慮的因素。

2.4 中央型肺癌SBRT技術(shù)支持-呼吸運(yùn)動(dòng)管理及圖像引導(dǎo)技術(shù) SBRT實(shí)施主要基于呼吸運(yùn)動(dòng)管理及圖像引導(dǎo)技術(shù)，通過4D-CT掃描定位得到不同呼吸時(shí)相的圖像，繼而產(chǎn)生內(nèi)靶區(qū)（internal target volume, ITV），之后在ITV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)一定范圍生成PTV。若腫瘤位于呼吸動(dòng)度較大的區(qū)域，定位時(shí)可以輔以呼吸門控或壓迫式淺呼吸等方式減少呼吸動(dòng)度。圖像引導(dǎo)技術(shù)可以在治療時(shí)對(duì)腫瘤位置進(jìn)行再次確證，從而保證消融劑量落在腫瘤靶區(qū)內(nèi)并在腫瘤邊緣形成迅速的劑量跌落，現(xiàn)在常用CBCT在治療過程中對(duì)靶區(qū)進(jìn)行校正，近年來利用圖像引導(dǎo)技術(shù)開展的自適應(yīng)放療進(jìn)一步提高了放療精確性[23]。

2.5 中央型肺癌SBRT的治療副反應(yīng) 中央型肺癌SBRT后的毒性反應(yīng)是限制其應(yīng)用的主要問題，近年來的研究多進(jìn)行嚴(yán)格的正常組織劑量-體積限制及采用安全的分割方案，報(bào)道的治療相關(guān)嚴(yán)重毒性反應(yīng)有所減少。嚴(yán)重治療相關(guān)毒性反應(yīng)多發(fā)生在超中央型肺癌中，最常見的副反應(yīng)有支氣管狹窄、支氣管出血、支氣管壞死等。其他中央型肺癌SBRT后常見副反應(yīng)為肺炎及胸壁疼痛，而肺功能減退、食管炎、食管狹窄、食管瘺，乏力等副作用相對(duì)少見[26]。SBRT前后使用抗VEGF制劑可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)減少中央型肺癌SBRT和抗VEGF制劑聯(lián)合應(yīng)用[15]。

2.6 中央型肺癌SBRT近期重要前瞻性研究結(jié)果 近期重要的前瞻性研究主要有RTOG 0813及Lungtech研究。RTOG 0813主要探討中央型NSCLC SBRT的有效性及最大耐受劑量，為劑量爬坡研究，分為5組，10 Gy/F、10.5 Gy/F、11 Gy/F、11.5 Gy/F、12 Gy/F，共5次，自2009年-2013年43個(gè)研究中心共納入120例患者，I期結(jié)果顯示50Gy/5F組未見3級(jí)及以上副反應(yīng)，60 Gy/5 F組出現(xiàn)7.2%的3級(jí)及以上毒性[10]。II期結(jié)果顯示60 Gy/5 F組（33例）及57.5 Gy/5 F組（38例）2年OS分別為72.7%及70.2%，與早期周圍型肺癌結(jié)果相當(dāng)。2年P(guān)FS分別為54.5%及52.2%，2年局控率分別為87.7%及89.4%。1年內(nèi)早期毒性反應(yīng)分別為4例及5例，1年后晚期毒性反應(yīng)分別為5例及2例[32]。Lungtech研究目的是探討早期中央型不可手術(shù)NSCLC SBRT有效性和毒性反應(yīng)，采用60 Gy/8 F分割方式，主要研究終點(diǎn)為3年無疾病進(jìn)展生存率，目前正在入組中，結(jié)果未出。

3 立體定向質(zhì)子治療（stereotactic body proton therapy,SBPT）

中央型肺癌緊鄰重要危及器官，很難做到既取得滿意療效而又不出現(xiàn)明顯的治療副作用。隨著調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療及圖像引導(dǎo)質(zhì)子治療設(shè)備的出現(xiàn)，近年來逐漸開展了立體定向質(zhì)子治療。與光子治療相比，質(zhì)子治療中央型肺癌能明顯減少主動(dòng)脈、支氣管樹、心臟、肺血管、脊髓等重要正常組織器官的平均最大劑量，質(zhì)子治療較光子有更好的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，可以減少正常組織毒性反應(yīng)[33,34]。

Bush等[35]報(bào)道了111例早期NSCLC患者接受相對(duì)生物劑量（relative biological effectiveness, RBE）為51 Gy/10 F、60 Gy/10 F、70 Gy/10 F分割方案質(zhì)子治療后的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)隨著劑量增高，局控率和生存率均增高，且未見明顯治療相關(guān)毒性，因此對(duì)不能手術(shù)的早期中央型NSCLC患者選擇70 Gy/10 F（RBE）分割方案的質(zhì)子治療是安全有效的；Register等[36]對(duì)比質(zhì)子和光子SBRT計(jì)劃后發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子治療可以明顯減少I期中央型NSCLC及上肺癌正常組織受量。Chang等[37]報(bào)道了早期NSCLC（T1-3N0M0）質(zhì)子治療的I期/II期前瞻性研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤直徑≥5 cm、上肺癌、中央型肺癌及腫瘤直接侵及危及器官患者，質(zhì)子較光子SBRT更具有優(yōu)勢(shì)，35例患者接受RBE 87.5 Gy/35 F（BED=109.4 Gy α/β=10）分割方案質(zhì)子治療后1年、2年、3年、5年無進(jìn)展生存率分別為80.0%、64.4%、53.6%、53.6%，5年無局部復(fù)發(fā)、無區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為85.0%、89.2%、56.0%，同時(shí)未見明顯毒副反應(yīng)。近來MD Anderson中心開展了一項(xiàng)對(duì)比SBRT和SBPT治療早期中央型NSCLC的II期臨床試驗(yàn)（http：//clinicaltrials.gov/show/NCT01511081），兩組患者均接受50 Gy/4 F（RBE）分割方案，旨在對(duì)比兩種治療方式的治療毒性及療效，目前已入組完畢，但結(jié)果尚未公布。

質(zhì)子治療在中央型肺癌及上肺癌等腫瘤臨近重要危及器官、靶區(qū)較大、多個(gè)腫瘤、既往照射野復(fù)發(fā)、肺功能較差的患者中較SBRT更具有優(yōu)勢(shì)[35,38,39]，但仍存在一些問題，如最佳劑量及分割方式不明確，現(xiàn)有報(bào)道多采取總RBE為51 Gy-87.5 Gy，單次RBE為1.8 Gy-16 Gy[40]；質(zhì)子治療計(jì)劃復(fù)雜未得到普及應(yīng)用；治療費(fèi)用昂貴，預(yù)計(jì)約為光子治療費(fèi)用的1.6倍-2.4倍[38]。

4 展望

雖然中央型肺癌SBRT常因治療毒性反應(yīng)受到應(yīng)用限制，但通過嚴(yán)格正常組織劑量限制、采用合適的劑量分割模式及開展精準(zhǔn)放療技術(shù)可使SBRT應(yīng)用更加廣泛。質(zhì)子治療相較光子治療可減少對(duì)正常組織的損傷，可作為中央型肺癌放射治療的另一發(fā)展方向。部分研究報(bào)道了SBRT聯(lián)合免疫治療的滿意療效[41-43]，放射治療在局部控制腫瘤的同時(shí)，也可通過遠(yuǎn)位效應(yīng)激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)發(fā)揮全身抗腫瘤作用[44,45]，因此SBRT聯(lián)合免疫治療對(duì)部分晚期中央型肺癌患者也不失為可考慮的綜合治療模式。