張昕 邢鐠元 郝學志 李峻嶺

全世界范圍內(nèi)，肺癌都是影響人類健康的重大問題，其5年生存率僅為約15%[1,2]。近年來，中國的肺癌發(fā)病率和死亡率急劇上升，預估每年診斷的新發(fā)病例733,300例，死亡610,200例[3]。大多數(shù)肺癌患者在診斷時疾病已達晚期，失去了治愈的機會。本研究回顧性分析2017年3月-2017年5月于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院確診為肺癌的患者，統(tǒng)計分析其臨床特征、診斷和治療方面的差異及影響因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 入組標準 ①經(jīng)組織病理學或細胞學診斷明確的肺癌患者；②臨床資料完整，包括患者人口學特征，如年齡、性別、病理診斷、體力狀態(tài)評分（performance status, PS）、腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）疾病分期和吸煙狀況；③影像學檢查全面，包括但不限于胸部電子計算機斷層（computed tomography,CT）掃描（平掃或增強）、針對骨轉(zhuǎn)移的全身放射性核素骨顯像、顱腦磁共振成像（magnetic resonance imagin, MRI）檢查、全身正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography, PETCT）檢查等；④在本中心接受首程治療；⑤本研究不納入復查病例。

1.2 數(shù)據(jù)分析 本研究收集了2017年3月-2017年5月就診于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院門診，且確診為肺癌的患者的病歷資料。收集的信息資料包括患者人口學特征，如年齡、性別、病理診斷、體力狀態(tài)評分PS、TNM疾病分期和吸煙狀況。腫瘤診斷時間定義為首發(fā)癥狀日期到病理確診的時間。該分析中還包括了腫瘤的驅(qū)動基因，主要為目前已用于臨床的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）重排，原癌基因1（c-ros oncogene 1,ROS1）重排和鼠類肉瘤病毒癌基因（ Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,Kras）突變。原癌基因（rearranged dur ing transfection,RET）重排等目前未用于臨床診療常規(guī)的少見腫瘤驅(qū)動基因不在本研究分析之列。

1.3 統(tǒng)計方法 統(tǒng)計軟件為SPSS 20.0版（SPSS, Chicago, IL,USA）。本研究采用描述性統(tǒng)計方法進行分析。人口特征通過連續(xù)變量的方式和標準偏差以及分類變量的頻率和百分比來總結(jié)。兩樣本的檢驗采用t檢驗或非參數(shù)檢驗，余用卡方檢驗。雙側(cè)P＜0.05為具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征 2017年3月-2017年5月期間，共收集到500例明確診斷為肺癌的新發(fā)腫瘤患者的信息。所有患者的人口學和疾病特征見表1。

所有患者年齡在28歲-84歲之間，中位年齡58歲。大多數(shù)患者集中在55歲-70歲這一年齡段（n=271,54.2%）。性別比例方面，女性患者高于男性患者（53.3%vs46.7%）。大部分患者有吸煙史，占整體人群的58%。病理分型分別為腺癌（n=372, 74.4%）、鱗癌（n=85, 17.0%）、小細胞肺癌（n=31, 6.2%）、腺鱗癌（n=4, 0.8%）和其他（n=7, 1.4%）。疾病分期分別為I期（n=167, 33.4%）、II期（n=52, 10.4%）、IIIa期（n=76,15.2%）、IIIb期（n=29, 5.8%）和IV期（n=176, 35.2%）。大部分患者就診時體力狀態(tài)良好（PS 0-1, 98.2%）。

58.2%的患者（n=291）接受了生物標志物分析檢測，其中101例（34.7%）患者所有的生物標志物檢測均為陰性。EGFR突變是本研究人群中最常見的（61.2%,178/291）驅(qū)動基因，包括19位點突變（33.3%）、21位點突變（30.2%）、18位點突變（1.0%）、20位點突變（1.7%）和雙突變（2.1%）。291例患者中12例（4.1%）為ALK融合基因陽性。

表 1 患者特征Tab 1 Basic characteristics of the patients

2.2 癥狀、檢測方法與診斷 324例（64.8%）患者就診時出現(xiàn)臨床癥狀，包括干咳（n=174, 34.8%）、痰血（n=34, 6.8%）、胸痛（n=36, 7.2%）、喘憋（n=30,6.0%）、胸部以外肢體疼痛（n=25, 5.0%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（n=7, 1.4%）、頸部包塊（n=12, 2.4%）和聲嘶（n=6, 1.2%）。176例（n=176, 35.2%）患者通過查體發(fā)現(xiàn)腫瘤。

疾病的中位診斷時間為40 d。性別、年齡、是否吸煙、是否有癥狀、病理分型、疾病分期等臨床特征的差異對確診時間無明顯影響（表2）。進一步分析臨床癥狀對診斷時間的影響，結(jié)果顯示，不同首發(fā)癥狀間確診時間有統(tǒng)計學差異，提示不同首發(fā)癥狀間確診時間不完全相同（表3）。進一步兩兩比較結(jié)果顯示，首發(fā)癥狀為痰血、以及查體發(fā)現(xiàn)的患者確診時間小于首發(fā)癥狀為干咳、胸痛、喘憋、胸部以外肢體疼痛和頸部包塊的患者確診時間。

表 2 確診時間［中位數(shù)（95%CI）］及影響因素分析Tab 2 diagnosis time [median (95%CI) ] and analysis of influencing factors

表 3 不同首發(fā)癥狀與肺癌確診時間Tab 3 Initial symptoms and diagnosis time

2.3 治療 采用卡方檢驗比較患者臨床特征間治療方法分布差異，結(jié)果表4所示：治療方法根據(jù)不同吸煙狀況、是否有癥狀、病理分型、疾病分期和是否有突變存在統(tǒng)計差異。不吸煙者更多采用靶向治療；有癥狀者更多采用化療和靶向，無癥狀者多采用手術治療；小細胞肺癌多采用化療；疾病分期為IIIb期-IV期患者更多采用化療和靶向治療，疾病分期為I期-IIIa期者多采用手術治療；有突變者多采用靶向治療，無突變者多采用化療。

3 討論

隨著人口老齡化以及大氣污染的加重，我國肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年增高，為患者家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。隨著診斷技術的進步、篩查的普及以及對腫瘤發(fā)生機制認識的加深，近年來肺癌的診治發(fā)生了巨大的變化。

本研究結(jié)果顯示，女性肺癌患者的所占比例相對較高（53.3%）。肺癌在男性中一直較女性更為常見[1-3]。然而，這種性別差異持續(xù)下降。吸煙和被動吸煙是女性患者比例升高的主要原因，此外，在密閉空間中烹飪也被認為對中國女性肺癌發(fā)病率的增加有影響[4,5]。

表 4 確診后常見治療方法及影響治療方法的因素分析Tab 4 Treatment after diagnosis and analysis of influencing factors [n (%)]

腺癌是本研究中最常見的組織學亞型，占所有患者的74.4%。在相當一段時間內(nèi)，組織學亞型（包括小細胞肺癌、鱗癌和非鱗肺癌）已足以指導肺癌患者的治療。但近年來，隨著腫瘤分子生物學研究的深入，出現(xiàn)了針對驅(qū)動基因的靶向治療方案，使得生物標志物檢測愈加重要。本研究中，291例（58.2%）患者進行了生物標志物檢測，提示在真實世界的臨床實踐中，針對驅(qū)動基因的分子生物學檢測已成為肺癌的診療常規(guī)。本研究中僅觀察到EGFR突變（n=178）和ALK融合（n=12）兩種驅(qū)動基因。EGFR突變發(fā)生率（61.2%）與既往報告的亞洲患者EGFR突變率基本一致。PIONEER研究分析了亞洲1482例患者的腫瘤，EGFR突變發(fā)生率為22%-62%[6]。與既往研究報道相符，21 L858R和19 Del是本研究中EGFR突變的主要亞型[6-8]，18、20位點突變和雙突變僅占4.8%。ALK融合在非小細胞肺癌中相對罕見，在未選擇群體中其突變率為1.5%-6.7%，而在非吸煙患者中，ALK陽性率可高達22%[9-14]。本研究中，4.1%的患者出現(xiàn)ALK重排，陽性率與既往研究一致。

本研究500例患者中， I期、II期、IIIa期、IIIb期和IV期患者分別占33.4%、10.4%、15.2%、5.8%和35.2%，早期患者相對較多（I期-IIIa期，59%），這與大多數(shù)肺癌患者在診斷時患有晚期疾病的一般認知相反。這可能是因為中早期疾病患者經(jīng)過初診醫(yī)師的推薦轉(zhuǎn)診，以便接受根治性治療，晚期患者多在各地市及縣級醫(yī)院首診，在當?shù)刂委?。此外，相當一部分患者?5.2%）通過查體發(fā)現(xiàn)肺癌，這可能也是本研究中早期患者占比例較高的原因之一。

性別、年齡、吸煙、癥狀、病理分型、疾病分期等臨床特征的差異對確診時間無明顯影響。64.8%的患者因出現(xiàn)臨床癥狀就診進而發(fā)現(xiàn)肺癌，臨床癥狀主要以干咳、痰血、胸痛和喘憋等呼吸系統(tǒng)相關癥狀為主。其中首發(fā)癥狀為痰血的患者確診時間明顯小于出現(xiàn)其他首發(fā)癥狀的患者的確診時間。本研究中35.2%的患者通過查體發(fā)現(xiàn)肺癌，提示篩查在肺癌診斷中發(fā)揮重要作用。大規(guī)模、隨機、前瞻性國家肺癌篩查試驗（ National Lung Screening Trial, NLST）證實，高危人群（根據(jù)年齡和吸煙史）每年接受低劑量CT（low-dose CT, LDCT）掃描，可降低肺癌死亡率達20.0%，表明高風險人群的LDCT篩查有助于發(fā)現(xiàn)早期疾病從而降低肺癌死亡率[15]。然而，這種長期篩查需要考慮成本效益問題，McMahon等[16]報道，LDCT篩查可將10年肺癌死亡率降低18%-25%，每個質(zhì)量調(diào)整生命年的成本為126,000美元-269,000美元。

隨著新的治療藥物不斷應用于臨床，晚期肺癌患者生存期和生活質(zhì)量都得到了提高。然而早期診斷接受根治性治療仍然是肺癌患者得到痊愈的最佳手段。本研究提示，咳血是最易于引起患者警覺并積極就診的癥狀，而咳嗽、喘憋、胸痛以及其他癥狀容易被患者忽視。健康查體是肺癌患者得到早期診斷治療的大好機會，本研究提示仍有部分病例在查體發(fā)現(xiàn)肺部病灶后沒有進一步檢查和積極隨診，直到出現(xiàn)癥狀后才再次就診，錯過了最佳治療時機。這一方面說明提高民眾的就醫(yī)意識、進行防癌抗癌科普宣教，仍舊任重道遠，另一方面也說明首次接診醫(yī)生的重要性。隨著生活水平的提高，患者對于自己所接受的醫(yī)療服務有著越來越高的期望，而肺癌發(fā)病率死亡率還在不斷增高，這一切都對首診醫(yī)生提出更高的要求。

本研究有若干局限性：該研究樣本量較小且為回顧性研究；單中心研究可能導致數(shù)據(jù)收集的偏倚；本研究未收集生存數(shù)據(jù)，因此無法評價診斷和治療對患者疾病結(jié)局的影響。但總體來說，本研究通過觀察500例初治患者疾病特征、診斷和治療方面的差異，反映了精準醫(yī)療時代多學科綜合診治下的臨床實踐現(xiàn)狀：女性患者比例升高，但還需要更大樣本量的流行病學研究證實；相對于干咳、喘憋、胸痛等非特異性癥狀，一些相對較為嚴重的特異性癥狀，如痰血，更容易引起人們的重視，從而進行全面檢查進而發(fā)現(xiàn)肺癌；早期篩查和基于腫瘤分子生物學的驅(qū)動基因檢測正趨于常規(guī)化并在肺癌診斷治療中發(fā)揮重要作用。