張晟肇 張衛(wèi)東 王慧 李瀟 王國團(tuán)

肺部感染是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，指各類病原體(細(xì)菌、病毒、真菌等)引起的氣管-支氣管和肺實(shí)質(zhì)的感染，以感染性肺炎最常見，其中感染性肺炎主要包括社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎[1]。肺部感染常見致病菌主要是[2-3]肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、需氧革蘭陰性桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等。治療以抗菌藥物對(duì)因治療為主，加平喘化痰對(duì)癥輔助治療[4]。

在對(duì)我院2014年住院患者肺部感染的用藥合理性進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的采集和分析后，發(fā)現(xiàn)吸入用布地奈德混懸液、甲潑尼龍針等糖皮質(zhì)激素類藥物應(yīng)用頻率過高，需采用 Meta分析方法評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素在肺部感染住院患者中的療效，重新制定相關(guān)臨床用藥方案，促進(jìn)臨床合理用藥。

資料和方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 研究設(shè)計(jì)： 糖皮質(zhì)激素在肺部感染中的治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)表和未發(fā)表的全文和摘要均被納入。語種限制為中、英文。無論是否采用盲法但平行交叉實(shí)驗(yàn)不予納入。

2. 研究對(duì)象： 第一診斷為肺部感染的成人住院患者。主要為社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)的患者。

3. 干預(yù)措施： 試驗(yàn)組給予糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)照組給予一般治療(包括不治療、安慰劑治療、支持治療等)。但同時(shí)接受的其他治療(如抗菌藥物治療等)應(yīng)相同。給藥時(shí)間、療程、劑量等不限。

4. 結(jié)局指標(biāo)： 可以是定性描述臨床表現(xiàn)，也可以是定量表述各種臨床表現(xiàn)的發(fā)生率。

5. 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①回顧性分析、綜述及病例報(bào)道；②無法獲得全文且無詳細(xì)摘要的文獻(xiàn)或無法提取數(shù)據(jù)的研究；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述評(píng)論或講座等；④18歲以下患者。

二、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Ovid、EMbase和The Cochrane Library、知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)、CBM，篩選國內(nèi)外采用糖皮質(zhì)激素治療肺部感染方案和一般治療方案比較療效的RCT，并追溯其參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限截至2017年2月。英文檢索關(guān)鍵詞為“steroids, glucocorticoids, hydrocortisone, prednisone, budesonide, cortisol, corticosteroids, methylprednisolone, dexamethasone, community-acquired pneumonia, hospital-acquired pneumonia, pneumonia”。中文檢索關(guān)鍵詞為“糖皮質(zhì)激素、類固醇、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松、地塞米松、布地奈德、社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、肺炎、肺部感染”。

三、文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量。首先閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，之后進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，并交叉核對(duì)，存在意見分歧時(shí)與第三位研究者討論決定納入與否。

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Reviewer Handbook 5.1.0隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的6條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。采用Jadad改良的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，即：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)(2分)；不清楚(1分)；不恰當(dāng)(0分); ②隨機(jī)化隱藏：恰當(dāng)(2分)；不清楚(1分)；不恰當(dāng)(0分)；未使用(0分); ③盲法：恰當(dāng)(2分)；不清楚(1分)；不恰當(dāng)(0分);④撤出與退出：描述了撤出或退出的數(shù)目和理由(1分)；未描述撤出或推出的數(shù)目和理由(0分)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI作為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI作為效應(yīng)量。首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，若各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P≥0.1)，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.1)，則分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

若各研究結(jié)果間異質(zhì)性過大或異質(zhì)性來源不明時(shí)則行描述性分析。若因納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不一而導(dǎo)致存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，可剔除低質(zhì)量研究行敏感性分析。Meta分析結(jié)果采用森林圖呈現(xiàn)。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

供檢索到文獻(xiàn)972篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入8個(gè)RCT[5-12]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)及基本特征見表1，2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

二、Meta分析結(jié)果

1. 糖皮質(zhì)激素治療與CAP患者病死率分析： 納入的8篇文獻(xiàn)均含有糖皮質(zhì)激素治療組與對(duì)照組的病死率的相關(guān)數(shù)據(jù)。對(duì)這8篇文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，總樣本量為1 623例，治療組與對(duì)照組例數(shù)分別為808例和815例。文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較小(P=0.36，I2=9%)，采用固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素對(duì)于CAP患者的病死率無明顯影響(OR=0.75，95%CI為0.49～1.14，P=0.18)，見圖2。

圖2 糖皮質(zhì)激素與CAP病死率的Meta分析

表2 檢索文獻(xiàn)基本信息分析

之后對(duì)重癥與未區(qū)分重癥CAP進(jìn)行亞組分析，8篇中有5篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象為重癥CAP患者[6-8，10-11]。分析結(jié)果表明，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較小(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果可得糖皮質(zhì)激素治療可以降低重癥CAP患者的病死率(OR=0.36，95%CI為0.17～0.75，P=0.007)，見圖3。說明重癥CAP患者可從糖皮質(zhì)激素治療中獲益。另外3篇未區(qū)分嚴(yán)重程度的文獻(xiàn)[5，9，12]分析結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素治療對(duì)于病死率沒有顯著的影響(OR=1.13,95%CI為0.67～1.93，P=0.64)，文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較小(P=0.94，I2=0%)，見圖4。

圖3 糖皮質(zhì)激素與重癥CAP病死率的Meta分析

圖4 糖皮質(zhì)激素與未區(qū)分重癥CAP病死率的Meta分析

2. 糖皮質(zhì)激素與平均住院日的Meta分析： 8篇納入文獻(xiàn)中，共有3篇報(bào)道了糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組的患者的平均住院日[5-6,11]，同質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間異質(zhì)性較小(P=0.31，I2=15%)，故采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組相比，患者平均住院日縮短(WMD=-1.92，95%CI為-3.00～-0.84)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.48，P=0.0005)，見圖5。

圖5 糖皮質(zhì)激素對(duì)CAP患者平均住院日影響的Meta分析

3. 糖皮質(zhì)激素治療對(duì)CAP患者出現(xiàn)高血糖發(fā)生率的Meta分析： 被納入研究中，有4篇文獻(xiàn)描述了糖皮質(zhì)激素治療CAP患者出現(xiàn)高血糖的發(fā)生率。結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素的治療增加了CAP患者出現(xiàn)高血糖的發(fā)生率(OR=2.35,95%CI為1.74～3.16，P≤0.00001)，文獻(xiàn)的異質(zhì)性較小(P=0.84，I2=0%)，見圖6。

圖6 糖皮質(zhì)激素治療對(duì)CAP患者出現(xiàn)高血糖發(fā)生率的Meta分析

4. 發(fā)表偏倚: 漏斗圖顯示所有文獻(xiàn)分布基本對(duì)稱，見圖7，表明沒有明顯的發(fā)表偏倚。

圖7 8篇文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚漏斗圖

討 論

當(dāng)肺部感染發(fā)生時(shí)，循環(huán)促炎細(xì)胞因子和內(nèi)分泌系統(tǒng)會(huì)發(fā)生復(fù)雜的相互作用。促炎細(xì)胞因子應(yīng)答的特點(diǎn)是腫瘤壞死因子 -α(tumor necrosis factor- α, TNF-α)隨著白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β 和 IL-6 的上升而短時(shí)急劇升高。隨后抗炎細(xì)胞因子 IL-10(其可以抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生)數(shù)量上升，開始抗炎應(yīng)答以防止出現(xiàn)炎癥反應(yīng)失控[17]。糖皮質(zhì)激素具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、 抗毒、抗休克及調(diào)節(jié)體液平衡等作用。在炎癥反應(yīng)中，糖皮質(zhì)激素可抑制各種炎癥因子的產(chǎn)生、釋放及受體表達(dá)，也可以直接抑制免疫細(xì)胞及炎癥細(xì)胞功能[18]。雖然中美兩國的CAP指南都沒有推薦糖皮質(zhì)激素常規(guī)應(yīng)用于CAP患者[19-20]，但肺部感染常會(huì)存在過度的炎癥反應(yīng)，過度的炎癥反應(yīng)不僅會(huì)導(dǎo)致局部的肺損傷還會(huì)導(dǎo)致全身各臟器功能損害，從而使 CAP 的病程大大加長(zhǎng)，使患者的身體痛苦和治療費(fèi)用雙重增加[21]，因此抗感染治療之外，抗炎治療也成為了臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

本Meta分析結(jié)果顯示：在治療肺部感染時(shí)，糖皮質(zhì)激素對(duì)于病死率并沒有顯著的效果；但對(duì)于重癥CAP患者，糖皮質(zhì)激素可以降低患者病死率，此結(jié)果符合另外兩項(xiàng)Meta分析的結(jié)果[13-14]；平均住院日方面，糖皮質(zhì)激素可顯著降低平均住院日，值得一提的是，對(duì)于重癥CAP患者，根據(jù)Salih等[15]的Meta分析結(jié)果顯示，重癥CAP患者在平均住院日上也可以明顯獲益；在治療肺部感染時(shí)，上述分析結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素可明顯增加CAP患者需要用胰島素干預(yù)的高血糖的發(fā)生率，建議臨床上應(yīng)考慮糖尿病患者禁用或結(jié)合利弊分析慎用糖皮質(zhì)激素。

本文的局限性：①對(duì)于肺部感染的定義多數(shù)為感染性肺炎，且感染性肺炎主要包括社CAP與HAP，而由于未檢索到HAP相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)，故納入的RCT的研究對(duì)象均為CAP患者，會(huì)使分析的全面性和普適性受到影響；②由于平均住院日的分析僅有三項(xiàng)研究納入，且納入患者數(shù)較少，可能需要在臨床上需要更多的研究結(jié)果來進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)；③分析結(jié)果所采用的指標(biāo)(病死率、平均住院日、高血糖發(fā)生率)是因?yàn)榧{入研究中，這些指標(biāo)為部分研究的共有指標(biāo)，但治療獲益不應(yīng)只關(guān)注上文的分析指標(biāo)，故文中所分析的指標(biāo)對(duì)于治療獲益的表明不算全面；④以上研究均為國外的文獻(xiàn)，并沒有中國患者納入其中，這一結(jié)果是否符合中國國情還需謹(jǐn)慎對(duì)待；⑤由于檢索文獻(xiàn)語種為中英文，且筆者可獲得全文的途徑有限，可能造成有相關(guān)研究的遺漏；⑥納入研究的8篇文獻(xiàn)在進(jìn)行時(shí)間、地點(diǎn)、所用激素種類、治療療程等方面都存在差異，可能對(duì)合并后的分析結(jié)果的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性造成影響。

綜上所述，對(duì)于住院肺部感染患者，糖皮質(zhì)激素治療可使重癥CAP患者明顯獲益，包括病死率和平均住院日，但同時(shí)可能有造成高血糖的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)限定在符合重癥CAP標(biāo)準(zhǔn)，如呼吸衰竭或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定[16]的非糖尿病患者中使用。