付萬壘 劉博 王亞麗

肺透明細胞瘤(clear cell tumor of the lung, CCTL)亦名糖瘤(sugar tumor)，是一種較為罕見的良性腫瘤，1963年Liebow 和Castleman[1]首次作了報道，到目前為止全球僅僅報道50多例。近年文獻將肺透明細胞瘤歸入血管周圍上皮樣細胞分化的腫瘤(neoplasms with perivascular epithelioid cell differentiation, PEComa)譜系中[2-5]。雖該腫瘤為良性腫瘤，但是可以多發(fā)，又位于肺臟內(nèi)，特殊的病理特征易與肺原發(fā)的透明細胞癌和轉(zhuǎn)移的惡性透明細胞癌等相混淆[6-9]。本研究報告3例CCTL，結(jié)合臨床與病理資料及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻進而探討該腫瘤的臨床病理特征、診斷、鑒別診斷及預(yù)后，旨在提高對該腫瘤的認識以減少誤診。

資料與方法

一、臨床資料

例1男性，49歲；健康體檢發(fā)現(xiàn)右肺中葉包塊半個月，患者無明顯癥狀；術(shù)后包塊大小2.0 cm×1.2 cm×0.6 cm；術(shù)后隨訪65個月，無復(fù)發(fā)。例2女性，25歲，護士；單位體檢發(fā)現(xiàn)肺部陰影1個月，無其他不適；原單位胸部CT示：右下肺可見一類圓形陰影，邊界清楚，大小約2.8 cm×2.3 cm，未見明顯鈣化及衛(wèi)星灶；我院復(fù)查肺部CT示：右下肺葉兩個結(jié)節(jié)影，性質(zhì)待定，結(jié)核？其他？臨床診斷：考慮結(jié)核球可能性大，不排除炎性假瘤、原發(fā)性支氣管癌，肺良性腫瘤可能；后行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，病理明確診斷后未行包塊切除；帶瘤隨訪46個月，無癥狀，包塊無明顯增大。例3女性，67歲；患者因胸部隱痛半年余為主訴入院。外院CT示：左肺中葉縱膈旁見類圓形腫塊影，截面大小約3.8 cm×4.3 cm，邊緣光滑清晰，與心包分界不清，診斷意見：左肺中葉縱膈旁占位，考慮來源縱膈良性瘤性病變，神經(jīng)源性腫瘤可能性大；本院CT示：左肺中葉心影旁可見團塊影，大小約4.3 cm×3.2 cm，形態(tài)規(guī)則，邊界清，增強掃描靜脈期較動脈期明顯強化，診斷結(jié)論：左肺中葉團塊影，考慮良性病變，硬化性血管瘤不除外；臨床診斷：右肺包塊？縱隔腫瘤？術(shù)后隨訪14個月，無復(fù)發(fā)。

二、研究方法

3例標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，3 μm切片、常規(guī)HE及免疫組化染色(EliVision兩步法染色)，Olympus BX40顯微鏡下觀察；所用抗體HMB-45、Melan-A、CD34、CK、EMA、S-100、Syn、CgA及Ki-67均為即用型抗體，均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。CK采用胃酶消化修復(fù)，其余試劑均采用高溫高壓法修復(fù)，用已明確的陽性病例做陽性對照，用PBS緩沖液做陰性對照，所有實驗操作流程嚴格按試劑說明書進行。

結(jié) 果

一、巨檢

例1扁圓形包塊一枚，大小2.0 cm×1.2 cm×0.6 cm，表面光滑，似有包膜，切面灰白色，實性質(zhì)軟。例2灰白色線樣條組織3條，長0.2～1.2 cm，直徑約0.1 cm。例3肺組織一塊，大小6.5 cm×5.0 cm×3.0 cm，被膜下見一圓形腫物一枚，大?。?.5 cm×3.0 cm×3.0 cm表面光滑，似有包膜，切面灰白色，實性質(zhì)地偏軟。

二、鏡檢

腫瘤主要由器官樣或片狀彌漫排列的胞漿透亮的細胞組成，瘤細胞間見纖細的薄壁血管分隔，血管大小不一，部分區(qū)域可呈血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，見圖1。瘤細胞多呈圓形或多邊形，大小較一致，胞界清楚，大部分胞漿透亮，部分胞漿呈嗜酸性細顆粒狀；胞核體積較小、居中，大小較一致，呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)均勻、濃密，未見核分裂；腫瘤組織內(nèi)均未見壞死。

圖1 腫瘤細胞胞漿透亮呈彌漫一致分布，瘤細胞間見纖細的薄壁血管分隔，血管大小不一，部分區(qū)域可呈血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)(HE×40)

三、 免疫組化

3例腫瘤細胞HMB-45、CD34、Melan-A均呈(+)(圖2～4)，Ki-67均低表達(<1%+)，1例SMA(+)；而CK、TTF1、EMA、S-100、CD117、desmin、Syn、CgA均呈(-)。組織化學(xué) PAS(+)。

圖2 腫瘤細胞CD34(+)，EliVision法，200×；圖3 腫瘤細胞HMB-45(+)，EliVision法，200×；圖4 腫瘤細胞Melan-A(+)，EliVision法，200×

討 論

一、臨床特點

肺透明細胞瘤發(fā)病年齡范圍較廣為8～78歲，主要好發(fā)于40～60歲的中年人，女性略多于男性[10-12]。患者通常無任何癥狀，常因體檢或其他因素行胸片檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，該腫瘤通常位于肺的周邊部[13-15]，多為孤立性結(jié)節(jié)，少數(shù)也可為多發(fā)灶，生物學(xué)行為一般為良性，手術(shù)完整切除可治愈。肺透明細胞瘤也可發(fā)生轉(zhuǎn)移，甚至致死的情況[16]。本組3例患者，年齡25～67歲，平均年齡47歲，均發(fā)生在肺的周邊部，2例為單發(fā)孤立結(jié)節(jié)，1例為多發(fā)的結(jié)節(jié)(2個)；2例無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)，1例患者因胸部隱痛半年余，CT發(fā)現(xiàn)肺部包塊，無特異性癥狀；與文獻報道基本相符[17]。本組3例患者臨床及影像學(xué)無一例可明確診斷，甚至腫瘤的良惡性都無法提示。

二、診斷要點

肺透明細胞瘤是WHO(2013)軟組織分類中具有血管外周上皮樣細胞分化腫瘤的一種良性間葉性腫瘤。該腫瘤多位于肺的周邊部，個別位于氣管內(nèi)，絕大多數(shù)為孤立的邊界清楚的圓形或卵圓形結(jié)節(jié)，少數(shù)病例可呈多發(fā)灶；直徑一般小于3 cm，少數(shù)病例可達到10 cm，表面可見包膜，易與肺實質(zhì)剝離，切面灰白至灰紅色，實性質(zhì)中偏軟。光鏡下腫瘤細胞豐富，呈腺泡狀、巢狀或片狀彌漫排列；瘤細胞巢間見豐富的、纖細的薄壁血管分隔，可有血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)；瘤細胞大小較一致，呈圓形或多邊形，細胞胞界清楚，胞漿透亮或淡嗜酸性細顆粒狀；胞核呈圓形或卵圓形，居中，體積較小、且大小較一致，染色質(zhì)均勻無明顯異型性，通常缺乏核分裂像及壞死。極少數(shù)病例，瘤細胞異型性明顯(核大深染、多形、核分裂易見)，可見凝固性壞死，呈浸潤性生長，稱為惡性透明細胞糖瘤[18]。本組3例患者，腫瘤為圓形或卵圓形，直徑2～3.5 cm，邊界清晰，完整切除的2例可見包膜；3例腫瘤細胞形態(tài)均分化較為良好，胞漿透明，無異型性及壞死，隨訪14～46個月，切除標本無復(fù)發(fā)，帶瘤生長的多發(fā)性的患者包塊無明顯增大及不適，符合良性生物學(xué)行為。肺透明細胞瘤的瘤細胞免疫表型主要表達呈HMB-45、Melan-A、部分病例SMA，少數(shù)病例可表達NSE、Syn(局灶或弱陽性)[19]；而CK、TTF1、EMA、S-100、CD117、desmin、CgA均呈陰性反應(yīng)；近來認為CD34陽性有助于診斷[13,20]。本組3例中HMB-45、CD34、Melan-A 均呈陽性，1例SMA弱陽性，Ki-67均低表達(<1%+)，余指標陰性。結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫表型本組3例診斷明確，為良性肺透明細胞瘤，進一步驗證了CD34為肺透明細胞瘤的另一個可靠免疫指標。

三、組織起源

目前對肺透明細胞留的起源尚不十分明確，鑒于免疫表型發(fā)現(xiàn)瘤細胞特征性表達黑色素生成標記及肌源性(HMB-45和SMA)，與腎血管平滑肌脂肪瘤等有相似點，WHO(2013)軟組織分類中將肺透明細胞瘤暫歸入PEComa家族，目前認為肺透明細胞瘤可能來源于血管外周上皮樣細胞[21]。近來發(fā)現(xiàn)肺透明細胞瘤廣泛表達CD34，而PEComa家族中其他腫瘤，如血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管平滑肌瘤等一般不表達，且PEComa家族的腫瘤相對較少見，以至于對該組腫瘤的起源仍然存在一定的爭議。

四、鑒別診斷

1. 肺原發(fā)透明細胞癌： 是一種極為罕見的向無明確的腺癌、鱗癌或神經(jīng)內(nèi)分泌分化的大細胞癌[22]；與肺透明細胞瘤主要區(qū)別在于細胞核形狀不規(guī)則，異型性明顯，核分裂易見，無血竇樣血管，免疫組化表達上皮性標記，不表達黑色素和肌源性標記。組織化學(xué)證實瘤細胞內(nèi)常含糖原，也可不含糖原，無黏液。電鏡下無特征性超微結(jié)構(gòu)。

2. 肺透明細胞類癌： 鏡下腫瘤細胞大小較一致，胞質(zhì)透亮，異型性小，富于薄壁血管等特征與肺透明細胞瘤易混淆。但前者免疫組化Syn、CgA、NSE等彌漫陽性，細胞角蛋白陽性，而 HMB-45及Melan-A均為陰性；后者HMB-45及Melan-A，CD34陽性，一般Syn、CgA、NSE等神經(jīng)內(nèi)分泌指標呈陰性，但也有個例報道NSE和Syn可以表達，僅為局灶或弱表達，不會彌漫陽性，而且細胞角蛋白陰性[23]。

3. 轉(zhuǎn)移性透明細胞癌： ①腎臟來源：有腎癌史(多為腎透明細胞癌)，鏡下腫瘤細胞呈腺泡狀或腺樣排列，免疫組化表達CK、EMA、CD10、Vim，不表達HMB45 和Melan-A，PAS 染色陰性[24]；②肝臟來源：肝透明細胞癌，腫瘤細胞呈片狀彌漫或器官樣結(jié)構(gòu)，胞漿透明，但細胞核稍大，廣泛取材幾乎總能找到典型的肝細胞性肝癌區(qū)域，免疫組化表達CK8、CK18、EMA、Hepatocye，不表達HMB45 、CD34、Melan-A；③卵巢來源：多見于老年女性，腫瘤細胞多由透明及鞋釘樣細胞組成，呈實性和管狀結(jié)構(gòu)排列，透明細胞PAS 染色也可以呈陽性，免疫組化表達上皮標記EMA、CK 和CA125，不表達HMB45。

4. 副神經(jīng)節(jié)瘤： 鏡下腫瘤細胞多為上皮細胞樣形態(tài)，呈巢狀、片狀或器官樣排列，細胞呈多角形，體積較大，細胞質(zhì)豐富、透明或嗜酸性細顆粒，間質(zhì)血管豐富、擴張成竇，免疫組化表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記，如Syn、NSE、CgA；形態(tài)學(xué)與肺透明細胞瘤需要鑒別，尤其后者少量病例也表達神經(jīng)內(nèi)分泌指標Syn、NSE，使兩者鑒別更為困難；但是后者細胞體積稍小，瘤細胞免疫組化：HMB-45、Melan-A及CD34呈陽性，組織化學(xué)PAS(+)可以鑒別。

5. 透明細胞肉瘤或透明變性惡性黑色素瘤： HMB-45、Melan-A和S-100常呈陽性，且ki-67指數(shù)較高，常有病史及明顯惡性的生物學(xué)行為；而肺透明細胞瘤雖HMB-45、Melan-A呈陽性，但一般不表達S-100，而CD34、SMA常呈陽性，ki-67指數(shù)呈低表達，生物學(xué)行為呈良性進程[25]。本組一例穿刺活檢患者自發(fā)現(xiàn)至今已4年，且為多發(fā)性，每年胸片隨訪仍無明顯變化，患者未出現(xiàn)其他不適。

6. 肺顆粒細胞瘤： 腫瘤細胞呈彌漫分布，常為卵圓形或多角形，富含嗜酸性顆粒狀或空泡狀的胞漿，胞核較小呈圓形或卵圓形，無明顯異型性，需要與肺透明細胞瘤鑒別；但是前者更為罕見，腫瘤一般呈息肉樣生長，突入氣管或支氣管腔內(nèi)，細胞體積較大、胞漿更為豐富；免疫組化： S-100(+)，HMB45(-)，CD34(-)可以協(xié)助鑒別[26]。

五、治療與預(yù)后

肺透明細胞瘤通常為良性腫瘤，根據(jù)WHO的治療原則首選手術(shù)完整切除，無需其他輔助性治療，多數(shù)患者可治愈[20,27]。本組共3例，其中2例手術(shù)包塊完整切除，一例穿刺活檢；隨訪14～46個月，2例切除患者無復(fù)發(fā)，1例帶瘤生長患者隨訪46個月包塊無明顯增大及其他不適，進一步印證了其良性生物學(xué)行為。但仍少量惡性生物學(xué)行為的病例報道[28-29]。Gaffey 等[30]曾報道明確診斷為肺透明細胞瘤患者，術(shù)后隨訪10年發(fā)生肝和腹腔轉(zhuǎn)移而致死的病例。因此，對于肺透明細胞瘤統(tǒng)稱為良性腫瘤尚存一定爭議，該腫瘤的生物學(xué)行為有待大量臨床病理研究進一步求證；對于診斷肺透明細胞瘤的患者應(yīng)長期隨訪。