章娜　彭茜　黃曉佳　牛翔科　嚴宗遜

【摘要】 目的：探索磁共振動脈自旋回波序列運用于糖尿病腎病不同分期中評價腎臟血流動力學受損的價值。方法：2016年12月-2017年10月，前瞻性納入臨床確診的65名糖尿病腎病患者作為試驗組，門診納入30名健康體檢者作為對照組。根據(jù)腎小球濾過率將65名患者分為組1[n=32，eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）]、組2[n=18，60 ml/（min·1.73 m2）≥eGFR>30 ml/（min·1.73 m2）]、組3[n=15，eGFR≤30 ml/（min·1.73 m2）]。所有患者均接受3.0T 磁共振掃描，采用12通道相控陣線圈。結(jié)果：兩位觀察者測量腎臟血流量一致性高（ICC=0.87）。隨著糖尿病腎病患者腎臟功能的降低，腎臟皮質(zhì)腎血流量出現(xiàn)明顯降低（F=23.66，P<0.05）。組1腎臟皮質(zhì)血流量與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組2、組3與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。糖尿病腎病腎臟皮質(zhì)血流量與腎小球濾過率呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.67，P<0.05）。ROC曲線分析，RBF閾值為178.34 ml/（min·100 g）時，區(qū)別糖尿病腎病正常腎臟功能（組1）與腎臟功能受損組（組2、組3）的敏感性、特異性分別為76%、82%。結(jié)論：磁共振動脈自旋回波序列可早期探測糖尿病腎病患者腎臟功能的損害，可作為無創(chuàng)評價糖尿病腎病的有效手段。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎??； 動脈自旋回波； 磁共振成像； 腎血流量

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.12.002 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）12-0004-04

A Initial Study of Diagnostic Value of Arterial Spin Labeling MRI in Diabetic Nephropathy/ZHANG Na，PENG Xi，HUANG Xiaojia，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（12）：4-7

【Abstract】 Objective：To explore whether arterial spin labeling（ASL） MRI could detect renal hemodynamic impairment in diabetes mellitus（DM） along different stages of chronic kidney disease.Method：From December 2016 to October 2017，we prospectively analyzed the data of 65 patients with clinically confirmed diabetic nephropathy（study group） and 30 out-patient volunteers without diabetes mellitus or any renal disease（control group）.Patients were classified according to their estimated glomerular filtration rate（eGFR） as group Ⅰ[n=32，eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）]，group Ⅱ[n=18，60 ml/（min·1.73 m2）≥eGFR>

30 ml/（min·1.73 m2）]，and group Ⅲ[n=15，eGFR≤30 ml/（min·1.73 m2）]，to determine differences depending on renal function.Studies were performed at 3T using a 12-channel body array coil as receiver.Result：The measurement of renal blood flow between the two observers was good（ICC=0.87）.A marked decrease in RBF was noted a long with progression of diabetic nephropathy（DN，F(xiàn)=23.66，P<0.05）.There was no difference between group 1 and control group.However，differences were seen between group 2，group 3 and control group.Strong correlation（r=0.67，P<0.05） was obtained between RBF and GFR.Using 178.34 ml/（min·100 g） as the cut-off value，the ADC index obtained a sensitivity of 76% and a specificity of 82% for predicting normal renal function of diabetic nephropathy（group 1） from renal function damage group（group 2 and group 3）.Conclusion：ASL-MRI is able to quantify early renal perfusion impairment in DM，and it can be used as an effective method for noninvasive evaluation of diabetic nephropathy.

【Key words】 Diabetic nephropathy； Arterial spin labeling； Magnetic resonance imaging； Renal blood flow

First-authors address：Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管病變的并發(fā)癥之一，并且是終末期腎臟疾病的主要導致原因[1]。目前，隨著我國人均生活水平的提高，糖尿病、高血壓成為了常見病和多發(fā)病，其對患者本身和社會來說，均造成沉重的負擔。糖尿病可造成全身多部位的微血管病變，例如，眼底微血管硬化等，但其由于血糖水平控制不佳導致的腎臟微血管病變，最終會進展為終末期腎病[2]。糖尿病腎病在出現(xiàn)微量蛋白尿之前，主要表現(xiàn)為腎臟皮質(zhì)的血流灌注水平變化[3]。血清肌酐值，估計腎小球濾過率（eGFR）是臨床用于診斷DN的指標，但其敏感性均不甚理想。腎臟血流灌注水平是評價腎臟功能損傷的主要指標，但如何有效評價仍是目前研究的熱點[4]。多普勒超聲可探測腎臟動脈的狹窄和腎靜脈血栓形成，并可通過阻力指數(shù)間接評估腎血流量，但其仍不能直接評價腎臟的血流灌注水平[5]。腎臟功能磁共振成像-動脈自旋回波（arterial spin labeling，ASL）是一種無創(chuàng)性評價腎臟血流量的磁共振序列，且不需要注入外源性造影劑[6]。運用不同的數(shù)學模型，理論上ASL可定量每100 g腎臟組織每分鐘通過的血流量。目前已有其運用于急性腎臟損傷、移植腎血流量評估及慢性腎臟病中的研究報道[7]。如前所述，糖尿病患者有極高的風險發(fā)生DN，但臨床相關(guān)指標滯后于腎臟功能受損的程度。因此，本研究探索磁共振動脈自旋回波序列運用于糖尿病腎病不同分期中評價腎臟血流動力學受損的價值，并初步研究其是否能早期診斷DN，擬為臨床診斷及治療DN提供客觀指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究為前瞻性研究，且得到醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。連續(xù)性收集筆者所在醫(yī)院內(nèi)分泌科2016年12月-2017年10月收治的65名糖尿病腎病患者作為試驗組。納入標準：（1）滿足糖尿病診斷標準；（2）無腎臟惡性腫瘤；（3）年齡18～75歲；（4）心功能I級；（5）無或僅有輕度高血壓。門診納入30名健康體檢者作為對照組。糖尿病腎病依據(jù)美國糖尿病協(xié)會（2000年）的診斷標準：即微量白蛋白尿≥30 mg/24 h。腎小球濾過率估計值（eGFR）以簡化的MDRD方程計算[8]。將糖尿病腎病分為3組：組1[n=32，eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）]、組2[n=18，60 ml/（min·1.73 m2）≥eGFR>30 ml/（min·1.73 m2）]、組3[n=15，eGFR≤30 ml/（min·1.73 m2）]。

1.2 檢查方法

采用GE Healthcare 3.0 T磁共振掃描儀，使用12通道腹部相控陣線圈。解剖像采用橫斷面二維T2WI平衡穩(wěn)態(tài)自由進動序列，掃描參數(shù)為：TR 54 ms，TE 1.7 ms，層厚 5.0 mm，層數(shù)40，視野（FOV） 36 cm×36 cm，翻轉(zhuǎn)角53°。T1WI快速三維容積式插入法掃描（3D-VIBE），掃描參數(shù)為：TR 3.90 ms，TE 1.4 ms，層厚 5.0 mm，層數(shù)40，視野（FOV） 36 cm×36 cm，翻轉(zhuǎn)角13°。灌注成像采用動脈自旋回波序列聯(lián)合假連續(xù)性標記單次激發(fā)平衡穩(wěn)態(tài)自由進動。橫斷位標記：垂直于主動脈并位于腎臟上方約10 cm位置。標記序列參數(shù)為：標記時間52 s，標記延遲52 s，采用斜冠狀位掃描。預飽和脈沖在每一個回波時間的開始階段施加，掃描參數(shù)為：TR 3600 ms，TE 2 ms，層厚 5.0 mm，視野（FOV） 36 cm×36 cm，翻轉(zhuǎn)角55°。共獲得25個配對的ASL圖像。

1.3 圖像處理

圖像傳入GE后處理工作站，由兩位均具有3年以上泌尿系統(tǒng)診斷經(jīng)驗醫(yī)師在ASL后處理圖像上于腎臟皮質(zhì)手動勾畫感興趣區(qū)，分別在兩側(cè)腎臟的上、中、下極放置一個ROI，測得的腎臟血流量（RBF）取其平均值。兩位醫(yī)師均不知該研究目的。

1.4 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計分析采用SPSS 16.0進行處理。計量資料符合正態(tài)分布以（x±s）表示，采用t檢驗，不符合正態(tài)分布采用四方位間距表示，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)檢驗（ICC）分析兩位觀察者測量腎臟RBF的一致性。試驗組組內(nèi)比較采用單因素方差分析，試驗組各組與對照組比較采用獨立樣本t檢驗。腎臟皮質(zhì)RBF與腎小球濾過率關(guān)系采用Spearman相關(guān)性分析。以eGFR作為金標準，ROC曲線分析RBF在區(qū)別糖尿病腎病正常腎臟功能（組1）與腎臟功能受損組（組2、組3）中的價值，采用約登指數(shù)（約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1）最大點對應的臨界值，即RBF閾值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

試驗組（糖尿病腎病組）共65例，平均年齡（54.9±7.2）歲，其中男35例（54%）；對照組共30例，平均年齡（51.6±9.9）歲，其中男17例（57%）。試驗組與對照組在年齡及性別比率構(gòu)成方面差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.076、0.453）。試驗組平均GFR為（180.79±51.64）ml/（min·1.73 m2），對照組平均GFR為（253.81±39.91）ml/（min·1.73 m2）。

2.2 各組RBF比較

試驗組與對照組共95例，兩位觀察者測得腎臟皮質(zhì)血流量一致性為0.87。組1平均RBF為（201±12.4）ml/（min·100 g），組2平均RBF為（188±16.3）ml/（min·100 g），組3平均RBE為（146±10.4）ml/（min·100 g），各試驗組隨著GFR降低，RBF呈明顯下降趨勢（F=23.66，P=0.013）。組1與對照組比較RBF差異無統(tǒng)計學意義（t=2.35，P=0.761），組2、組3與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（t=8.34，P=0.012；t=14.35，P=0.007），見表1。

2.3 ROC曲線分析

Spearman相關(guān)性分析表明，糖尿病腎病腎臟皮質(zhì)血流量與腎小球濾過率呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.67，P<0.05）（圖1）。以eGFR作為金標準，ROC曲線分析顯示，當RBF閾值為178.34 ml/（min·100 g）

時，區(qū)別糖尿病腎病正常腎臟功能（組1）與腎臟功能受損組

3 討論

糖尿病腎病是指與糖代謝異常有關(guān)的糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病最常見的慢性微血管損傷之一，同時也是終末期腎臟疾病的主要致病原因之一，隨著中國人均生活水平的提高，糖尿病成為了常見病、多發(fā)病，因此糖尿病腎病已然成為危害人民生活健康的主要原因，同時，由于其病程長等特點，也造成了極大的醫(yī)療負擔[9]。有研究證實，糖尿病患者若在DN早期（微量蛋白尿期）及時診斷并取得有效治療，可逆轉(zhuǎn)腎臟損害，而一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿則病情常很難被逆轉(zhuǎn)，最終多發(fā)展為終末期腎衰竭（尿毒癥期）[10]。因此，DN的早期診斷和治療對改善患者生存質(zhì)量和減輕醫(yī)療負擔有重要意義。目前，臨床上主要采用腎小球濾過率評價腎臟功能，但其運用于早期診斷糖尿病腎病不甚敏感，且其無法客觀反映腎臟皮質(zhì)血流量的變化。傳統(tǒng)的核醫(yī)學檢查由于需要注入核素進行掃描，且成像時間久，仍無法滿足臨床醫(yī)生的要求[11]。ASL技術(shù)自1992年實現(xiàn)，早前由于掃描需覆蓋全部腎臟，所需采集時間長，不僅增加了患者的檢查時間，同時也產(chǎn)生了嚴重的運動偽影。為了縮短掃描時間，只能降低分辨率和減少層數(shù)[12]?，F(xiàn)在，隨著3T高場MRI序列的開發(fā)，有效克服了上述問題。目前ASL已開發(fā)出較多序列，例如連續(xù)法和脈沖法，兩者為傳統(tǒng)ASL成像序列，但其掃描時間均較長，且測量值不甚穩(wěn)定，因此，近年來出現(xiàn)了假連續(xù)脈沖法，其掃描時間短，且受場強磁化率影響小[13]。因此該序列得到了較為廣泛的運用，本研究即采用該序列進行腎臟皮質(zhì)血流量的測定。

本研究采用影像無創(chuàng)性的方法評價糖尿病患者早期腎臟血流動力學異常，且兩名觀察者測得的RBF一致性好，提示該方法穩(wěn)定性佳，不因測量者的不同出現(xiàn)較大變化，影像檢查臨床運用的重要前提條件之一為測量數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性，因此采用ASL序列測量腎臟皮質(zhì)RBF可進行進一步推廣運用。本研究結(jié)果還提示可用ASL定量測定DN患者腎臟微血管病變。隨著腎臟功能的減低，腎臟血流量出現(xiàn)明顯減低，并且ASL測得的RBF與腎小球濾過率呈正相關(guān)關(guān)系，提示可運用ASL客觀反映DN患者腎臟功能的損害。試驗組2為腎臟功能輕度受損組，組2與對照組比較，腎臟RBF出現(xiàn)降低，且差異有統(tǒng)計學意義，提示ASL可早期探測DN患者腎臟功能損傷。DN患者出現(xiàn)蛋白尿之前，首先出現(xiàn)腎臟血流動力學的受損，采用ASL評估腎臟皮質(zhì)血流動力學是一種較新的、有廣闊運用前景的方法，以后亦可用于評估各種藥物治療DN后其腎臟功能的改變[14]。本研究以eGFR作為金標準，ROC曲線分析顯示，當RBF閾值為178.34 ml/（min·100 g）時，區(qū)別糖尿病腎病正常腎臟功能（組1）與腎臟功能受損組（組2、組3）的曲線下面積為0.81，敏感性、特異性分別為76%、82%，該結(jié)果同樣提示，動脈自旋回波序列測得的腎皮質(zhì)血流量可作為早期篩選糖尿病腎病患者腎臟功能受損的指標。

DN患者腎臟功能出現(xiàn)損傷，即需要避免使用造影劑來評估腎臟功能，例如CT灌注成像、MR灌注成像等，這兩種臨床常用的影像功能評價手段，均需要注入外源性對比劑，CT灌注成像輻射劑量大，且需要注入含碘對比劑，雖然目前等滲性非離子型對比劑得到廣泛運用，但其仍然不能減低急性腎臟功能受損的比率，患者本身患有糖尿病、腎臟功能不全等，那么這樣可能會增加出現(xiàn)對比劑腎病的幾率[15]。MR灌注成像，雖然沒有輻射，但其造影劑在腎臟功能不全患者中引起的腎性系統(tǒng)性纖維化目前受到了廣泛關(guān)注。因而無須造影劑的成像序列就引起了研究者的興趣。無須造影劑的成像序列不僅避免了造影劑對腎臟功能的損害，還可以反復使用，這對藥物治療后評價DN患者腎臟功能情況就顯得十分重要了[16]。目前，主流的無需造影劑測量各器官生理變化或腫瘤微環(huán)境狀態(tài)的序列為DWI，其ADC值主要反映了高斯情況下組織內(nèi)水分子的自由擴散情況[17]。?akmak等[18]采用DWI-ADC評估DN患者腎臟功能的變化，其結(jié)果為腎臟皮質(zhì)ADC值可反映DN患者腎臟功能的變化（r=0.642，P<0.001），但其未評價不同研究者測量ADC值是否一致，且其研究得出ADC值在腎小球濾過率輕度受損組與正常對照組差異無統(tǒng)計學意義，該結(jié)果提示，ADC值雖然可客觀反映DN患者腎臟功能的變化但不能早期區(qū)別DN患者輕度腎臟功能受損。也有較為先進的磁共振序列運用于評價腎臟功能的研究，目前較多局限于血氧水平依賴磁共振成像。它主要是間接測量組織內(nèi)的血氧水平[19]。但Inoue等[20]研究結(jié)果顯示，腎小球濾過率與血氧水平依賴磁共振成像測量值之間無相關(guān)性，并且也不能用于早期鑒別DN患者的腎臟功能受損，因此，其在DN患者中的運用有待進一步研究證實。

本研究也存在不足之處。第一，本研究只測量了腎臟皮質(zhì)的RBF，主要原因為ASL序列對于血流量較少的腎臟髓質(zhì)變化不敏感，且測量腎臟皮質(zhì)RBF時均采用冠狀位，有研究證實如測量RBF均采用冠狀位，可能會低估腎臟RBF。第二，未對比研究其他的無須對比劑序列在DN患者中的運用，例如體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像，其采用雙指數(shù)模型，可測量部分單純DWI成像無法觀察的組織微循環(huán)變化[21]。第三，雖然該研究為前瞻性研究，但研究樣本量較少，有待將來采用多中心、大樣本研究證實該研究結(jié)果的可靠性。綜上所述，磁共振動脈自旋回波序列可早期探測糖尿病腎病患者腎臟功能的損害，并與不同腎臟功能損害程度相關(guān)，可作為將來無創(chuàng)評價糖尿病腎病患者腎臟功能受損的有效手段。

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（收稿日期：2018-02-30）