郭學(xué)玲 劉永明 代智濤 于春山 孫永健 曹洋森 居小萍 張火俊

立體定向體部放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)是對胰腺癌的精準放射治療手段之一。其中射波刀(Cyber-Knife)作為目前先進的全身立體定向放射外科設(shè)備[1-3]，已在全球范圍內(nèi)約10萬多個腫瘤病例中得到應(yīng)用[4]。臨床研究表明，射波刀對于治療局部進展期胰腺癌效果顯著，患者的局部病灶得到有效控制，疼痛快速緩解，生活狀態(tài)有明顯改善[5-7]。對比普通加速器治療[8]和伽馬刀治療[9]，射波刀治療在對胰腺癌的臨床療效上具有明顯的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢，這不僅依賴于其先進的影像技術(shù)、靶區(qū)實時追蹤等手段，更取決于物理師對每1例患者的治療計劃方案設(shè)計的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。目前研究工作多集中在不同方法的劑量學(xué)方面的比較[8-11]，或針對特定靶區(qū)計劃方案的設(shè)計[12]，對臨床射波刀治療計劃的個性化方案制定研究較少，且對治療計劃方案的評估、質(zhì)控等均未達成共識。本研究對射波刀治療胰腺癌的129份設(shè)計方案數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，旨在為臨床安全、高質(zhì)量的射波刀治療計劃提供參考。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2017年1月至12月期間上海長海醫(yī)院放射治療科收治的129例行射波刀治療的首程胰腺癌患者的臨床資料，男女性別比為75∶54，年齡39～90歲，中位年齡65歲?；颊呔芙^手術(shù)或無手術(shù)適應(yīng)證。從129例患者中提取出采用射波刀配套的MultiPlan@4.0.2放射治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system, TPS，美國Accuray公司)設(shè)計的治療實施計劃方案參數(shù)，進行數(shù)據(jù)處理與分析。

二、射波刀治療

采用射波刀立體定向放射手術(shù)平臺G4系統(tǒng)及相應(yīng)的MultiPlan@4.0.2的TPS?；颊呓邮苷街委熐埃枋紫戎谱髡婵諌|體膜，再行CT定位?；颊呷⊙雠P位，以真空墊體模固定，雙手自然置于身體兩側(cè)。螺旋CT掃描定位分為平掃和增強兩期，平掃是在患者吸氣末屏氣時掃描，圖像為主圖像，界限為腫瘤上下界各外延15 cm；增強圖像為輔助圖像，是在患者注射碘造影劑后取呼氣末屏氣時掃描，界限為腫瘤上下界各外延5 cm。

三、治療計劃方案的基本參數(shù)說明

射波刀治療的個性化計劃方案的參數(shù)大致可分為靶區(qū)參數(shù)、危及器官(organ at risk, OAR)參數(shù)及機器參數(shù)三大類。

靶區(qū)參數(shù)包括腫瘤靶區(qū)的體積、總處方劑量、單次處方劑量、治療分次以及適形指數(shù)(conformal index,CI)、新適形指數(shù)(new conformal index, nCI)、均質(zhì)指數(shù)(homogeneity index, HI)、靶區(qū)覆蓋率(coverage)等。其中，靶區(qū)體積、處方劑量、治療分次是由主治醫(yī)師依據(jù)不同患者的年齡、狀態(tài)、存活率、生存質(zhì)量等多因素而給定的個性化方案。而CI、nCI、HI、coverage則是由物理師在計劃設(shè)計過程中不斷優(yōu)化，用于評估計劃方案是否可行的指標。具體而言，CI是指處方等劑量線所包繞的所有組織體積與處方等劑量線包繞的腫瘤體積之比；HI為體積最大劑量與處方劑量之比，即歸一處方百分劑量的倒數(shù)，反映靶區(qū)體積內(nèi)劑量的均勻度；而nCI=CI/coverage, 用以綜合評估靶區(qū)的適形度和覆蓋率，如75%的處方劑量線包繞的體積是95%，計算的CI=1.12，則可得nCI、HI依次為1.18、1.33。

OAR參數(shù)是針對腫瘤周圍正常器官而言，參考美國醫(yī)學(xué)物理學(xué)協(xié)會(AAPM)推薦的TG101報告[13]和Grimm等[14]的報道，對不同的腫瘤重點保護不同的正常組織，并限制相關(guān)OAR在一定體積下的耐受量以及最大點劑量的耐受量。對胰腺癌的OAR通常包括脊髓、十二指腸、空回腸、胃、肝、左右腎、食管等，它們的耐受限量值見表1。本研究在數(shù)據(jù)分析中還提取了各個OAR接受的最小劑量(Dmin)及最大劑量(Dmax)。

表1 胰腺癌危及器官的耐受量限值

注：cc表示cm3；-表示無約束；a：肝為并行器官，評估保護體積，即接受相應(yīng)耐受劑量后，剩余的保護體積需>700 cc

機器參數(shù)與治療實施過程相關(guān)，包括準直器大小、治療計劃的節(jié)點數(shù)、射野數(shù)、總跳數(shù)及治療時間等。準直器大小的選擇是決定一個計劃過程順利與否的關(guān)鍵。射波刀G4系統(tǒng)配備了12個不同規(guī)格的準直器。節(jié)點數(shù)、射野數(shù)等參數(shù)則是在計劃設(shè)計過程中不斷優(yōu)化，并與前面的靶區(qū)和OAR參數(shù)一起綜合權(quán)衡優(yōu)化。

四、計劃設(shè)計過程中的關(guān)鍵技術(shù)

選擇脊柱追蹤或同步金屬標記物的追蹤方式對胰腺癌患者進行射波刀治療，根據(jù)前期臨床是否植入金屬標記物進行選擇。計劃中準直器的選擇在MultiPlan@4.0.2的TPS中提供了4種方案，包括Conformality(2或3 Collimators)、Homogeneity(2或3 Collimators)。通常優(yōu)先選擇兩個準直器方案，再根據(jù)具體案例中的不同靶區(qū)體積大小、OAR位置關(guān)系、患者情況等選擇1～2個準直器。事實上對于胰腺癌病例，絕大多數(shù)情況下選擇1個恰當?shù)臏手逼骶涂梢栽O(shè)計出較為完美的治療計劃方案。針對靶區(qū)的優(yōu)化可以選擇優(yōu)化覆蓋率(optimize coverage, OCO)、優(yōu)化最小劑量(optimize minimum dose, OMI)、優(yōu)化均質(zhì)指數(shù)(optimize homogeneity, HI)等；針對OAR的優(yōu)化提供了優(yōu)化最大劑量(optimize maximum dose, OMA)或優(yōu)化平均劑量(optimize mean dose, OME)兩種選擇。TPS同時也提供8個以內(nèi)的Auto Shell用于限制靶區(qū)的劑量梯度跌落以及控制OAR的受量。對胰腺癌患者而言，主要是空回腸、十二指腸、胃等正常組織需要得到較好的保護。計劃設(shè)計時可以先通過調(diào)整OAR的優(yōu)化順序來實現(xiàn)重點優(yōu)先優(yōu)化的器官。TPS對Auto Shell提供了優(yōu)化適形度(optimize conformality, OCI)的方法。

在預(yù)先設(shè)置好各種限制參數(shù)后進行初步劑量優(yōu)化計算，并根據(jù)實際情況不斷調(diào)整優(yōu)化參數(shù)。射波刀TPS提供了兩種劑量算法：射線追蹤劑量(ray-tracking)算法和Monte-Carlo劑量算法。本研究組前期的研究[10]結(jié)果顯示這兩種方法在劑量計算方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故本研究的129例病案全部采用射線追蹤劑量算法。基于MultiPlan@4.0.2計劃系統(tǒng)針對給定追蹤方法的默認設(shè)置時間和影像時間間隔計算得到計劃預(yù)估的每個分次的治療時間。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、胰腺癌治療計劃的靶區(qū)參數(shù)

129例胰腺癌患者的靶區(qū)體積為3.355～238.93 cm3，平均(51.43±55.64)cm3，提示靶區(qū)體積的離散程度較高。總處方劑量為25～43 Gy，平均(34±3)Gy，單次劑量為(6±1)Gy。患者平均接受5～8次治療，靶區(qū)處方劑量平均為6 Gy×6次，最大處方劑量為8.5 Gy×5次，對應(yīng)的生物等效劑量(biological equivalent dose, BED)和每次2 Gy的等效劑量(equivalent dose in 2 Gy per fraction，EQD2)分別為78.6 Gy和65.5 Gy。對于6 Gy×6次的平均處方劑量而言，BED和EQD2分別為58 Gy和48 Gy。

129例胰腺癌患者的CI為1.14±0.09，nCI為1.29±0.09，HI為1.42±0.04，靶區(qū)覆蓋率至少達80.3%，最大為95.6%， 平均為(90.0±4.6)%。

二、胰腺癌治療計劃的OAR參數(shù)

129例胰腺癌患者的計劃劑量與耐受量之差、計劃最大點劑量與耐受最大點劑量之差、對應(yīng)的Dmin和Dmax以及均數(shù)見表2。計劃劑量較耐受量越低，即Dmin越小，表明OAR實際接受到的照射劑量越低。

表2 129例胰腺癌治療計劃的危及器官限制劑量

注：cc表示cm3；-表示無約束；a：接受相應(yīng)耐受劑量后，剩余的保護體積需>700 cc

三、胰腺癌治療計劃的機器參數(shù)

129例胰腺癌患者的治療計劃設(shè)計中選擇了7.5、10、12.5、15 、20、25、30、35、40 mm的準直器，其中選擇15 mm和20 mm準直器的最多，分別占27%和31%。僅有1例選擇7.5 mm的準直器，這是由于靶區(qū)體積較小。對于極大的靶區(qū)，且與OAR的距離很接近，可能需要選擇兩個準直器，如12.5 mm與25 mm、15 mm與35 mm的組合來完成設(shè)計。本研究中有6例方案選用了兩個準直器。

治療計劃的節(jié)點數(shù)為76±9、射野數(shù)為180±48、總跳數(shù)為7 061±2 801，治療時間為(42±8)min。

四、靶區(qū)體積、準直器大小與治療時間的關(guān)系

129例胰腺癌的靶區(qū)體積與單個準直器大小選擇及預(yù)計治療時間的關(guān)系見圖1。58%的腫瘤選擇直徑為20 mm和15 mm的準直器，預(yù)計治療時間平均為(42±8)min，但靶區(qū)體積越大不一定需要治療的時間越長。這與準直器大小的選擇、周圍危及器官的空間位置關(guān)系等因素有關(guān)，提示準直器的選擇對治療計劃方案的優(yōu)化至關(guān)重要。

圖1 靶區(qū)體積與準直器大小(+)及預(yù)計治療時間(×)的關(guān)系圖

討 論

理論上認為，保證靶區(qū)體積接受足夠的劑量照射且保證靶區(qū)適形度，而正常危及器官的照射量越小越好，同時兼顧射野數(shù)、治療時間等機器參數(shù)，最終完美地實現(xiàn)多者的平衡，方能成為一個優(yōu)秀的治療計劃方案。計劃方案中描述靶區(qū)適形指數(shù)的CI、nCI、HI以及靶區(qū)覆蓋率是用來綜合評估該方案質(zhì)量的重要指標。處方等劑量線所包繞的所有組織體積與處方等劑量線包繞的腫瘤體積完全一致是最理想的，即CI為1，但實際CI值控制在1.2以內(nèi)即可。本研究CI值為1.14±0.09，處方歸一百分劑量在70%左右，即HI值1.42±0.04，靶區(qū)覆蓋率在80.3%～95.6%，平均為(90.0±4.6%)%。所有計劃方案均實現(xiàn)了既保證靶區(qū)的的高度適形又滿足靶區(qū)的高覆蓋率。

根據(jù)TG101報告[13]，對不同的危及器官規(guī)定了對給定體積內(nèi)的耐受量、最大點劑量耐受量。本研究應(yīng)用射波刀治療胰腺癌患者，在保護其正常組織方面有著獨特的優(yōu)勢，即很好地避免了常規(guī)放療很難達到的胰腺腫瘤病灶周圍正常組織的損傷。但本研究的計劃方案中空回腸5 cc、十二指腸5 cc和10 cc、胃10 cc設(shè)計的計劃劑量分別由12%、40%、32%、24%的計劃降低到耐受量的50%以下，而左腎、右腎、脊髓、食管等其他正常組織幾乎所有的計劃劑量值都在耐受量的50%以下。理論上認為，計劃中的射線束越多，產(chǎn)生的內(nèi)插誤差就越小，因為每個射束的誤差是隨機的，很多射束的作用耦合會平均正負誤差。但實際中須綜合考慮靶區(qū)覆蓋率、正常組織的保護及治療時間等多種因素。

本研究首次對行射波刀-SBRT治療胰腺癌的治療計劃方案參數(shù)進行較大樣本的研究。通過對所有參數(shù)進行分類，分析出相關(guān)參數(shù)的平均值與標準差，以及相關(guān)參數(shù)之間的關(guān)系。結(jié)果表明射波刀在治療胰腺癌上具有靶區(qū)適形度好、覆蓋率高、治療時間合理、能極好地保護胰腺病灶周圍正常組織等多重優(yōu)勢。同時基于本課題組在臨床處方劑量的給定、節(jié)點等機器參數(shù)的范圍、正常危及器官的計劃劑量范圍等臨床經(jīng)驗，可供同行評議及參考。對于靶區(qū)與危及器官的空間位置函數(shù)關(guān)系，以及對射線束、治療時間等的影響有待進一步深入研究。

(致謝：本工作特別感謝深圳市醫(yī)諾智能科技發(fā)展有限公司袁詩偉提供技術(shù)支持以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放療科賀曉東老師提供的寶貴建議)