童艷 陳日江 陳陽 黃建青 涂梅

甲狀腺激素是調(diào)節(jié)機體新陳代謝的重要激素，其對生長、發(fā)育有著重要影響。甲狀腺激素促進腦發(fā)育的重要階段是在妊娠前20周。此時，胎兒的甲狀腺功能尚未健全，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育依賴的甲狀腺激素完全或主要來源于母體[1]。妊娠期雌激素水平增高，高濃度的人絨毛膜促性腺激素（HCG）及妊娠期腎臟對碘的清除率增加等這些生理改變，可導致甲狀腺功能的相關(guān)激素指標出現(xiàn)復雜改變，進而影響孕婦甲狀腺功能。夏麗偉等人提出，如果應(yīng)用非妊娠人群的甲狀腺功能參考范圍作為診斷標準，將有4.37%的亞臨床甲減婦女和0.6%的低T4血癥婦女被漏診，總漏診率達5%[2]，故有必要建立本地區(qū)妊娠婦女的特異性甲狀腺功能參考范圍。2012年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會和圍產(chǎn)醫(yī)學分會聯(lián)合編撰的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[3]中指出：“建議各個地區(qū)和醫(yī)院建立自己的妊娠期特異性的血清甲狀腺激素參考范圍”。目前我國多地區(qū)已建立了不同孕期甲狀腺激素的參考范圍，但福建省，尤其是閩西地區(qū)尚未建立本地區(qū)妊娠婦女的TSH正常參考范圍。本研究旨在調(diào)查閩西地區(qū)妊娠婦女的尿碘水平，并觀察碘適量妊娠婦女不同孕期甲狀腺激素變化，建立本地區(qū)妊娠期甲狀腺激素水平參考值，減少妊娠期甲狀腺疾病的漏診率和誤診，并進一步探討碘元素對甲狀腺功能的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2016年5—11月就診筆者醫(yī)院進行妊娠常規(guī)檢查的722例健康孕婦為研究組。入選標準：（1）無甲狀腺病家族史，既往史或其他自身免疫疾病史；（2）無服用影響甲狀腺功能的藥物（雌激素除外）史；（3）無可見或可以觸及的甲狀腺腫；（4）甲狀腺過氧化物酶抗體陰性（＜34 IU/ml）；（5）無妊娠劇吐、滋養(yǎng)層細胞病、先兆子癇；（6）單胎妊娠；（7）無嚴重肝腎功能不全史。其中孕早期（0～12周）201例，年齡（30.82±0.37）歲；孕中期（13～27周）310例，年齡（29.25±0.26）歲；孕晚期（28～40周）211例，年齡（29.55±0.30）歲。另收集同期來我院健康體檢的非妊娠婦女160例作對照組，入選標準同上除5、6條，年齡（33.62±0.24）歲。兩組年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)倫理委員會批準，所有入選婦女均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有調(diào)查對象均經(jīng)病史詢問，體格檢查，留取空腹靜脈血3 ml，置于不含抗凝劑的真空采血管，室溫下靜置30 min，凝集后3 200 r/min離心5 min，取上清進行檢測。尿液采集用帶螺旋帽的潔凈聚乙烯塑料容器，樣品量不得少于5 ml，做好標記密封后放4℃冰箱保存，盡快送檢，每批尿樣保存時間不超過48小時。

血清用于測定FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb，使用羅氏全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（Cobas E 601免疫分析儀）。采用電化學發(fā)光免疫分析法，試劑盒采用Roche試劑，其中血清TSH的檢測范圍為0.005～100 μIU/ml，測定的靈敏度為96%，特異度為99%，可靠性強。各血清指標的批內(nèi)CV、批間CV均＜10%。日間質(zhì)量控制采用第三方質(zhì)量控制品進行每日質(zhì)控，專人負責實驗室標本檢測和質(zhì)量控制結(jié)果，所有檢測結(jié)果為當日質(zhì)控在控結(jié)果。尿碘測定采用OTT-I-P1碘元素全自動檢測儀，采用砷鈰催化分光光度測定方法（WS/T 107-2006）。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗，患者年齡資料符合正態(tài)分布，用（x-±s）表示，兩兩比較采取獨立樣本t檢驗。多組比較采用方差分析。TSH、FT3、FT4的檢測結(jié)果均呈偏態(tài)分布，故采用中位數(shù)（Media）和雙側(cè)限值（P2.5～P97.5）表示其參考范圍，并采用Kruskal-Wallis H檢驗進行統(tǒng)計學分析。尿碘以尿碘中位數(shù)（M）表示，相關(guān)分析應(yīng)用Spearman秩相關(guān)檢驗。組間均值采用ANOVA方差分析，相關(guān)率采用χ2檢驗，以P＜0.05說明數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 閩西地區(qū)妊娠婦女尿碘水平分析

本次調(diào)查共收集到孕婦時點任意尿722份，尿碘中位數(shù)為161.6 μg/L，即閩西地區(qū)妊娠婦女碘營養(yǎng)處于碘適量狀態(tài)。722例被調(diào)查的孕婦尿碘頻數(shù)分布見表1，表2。其中孕早期尿碘中位數(shù)為163.0 μg/L，孕中期尿碘中位數(shù)為153.7 μg/L，孕晚期尿碘中位數(shù)為160.8 μg/L。孕早期和孕中期和孕晚期尿碘中位數(shù)經(jīng)Kruskal-Wallis H檢驗，P=0.943，差異無統(tǒng)計學意義。

表1 閩西地區(qū)孕婦尿碘監(jiān)測結(jié)果[n（%）]

2.2 閩西地區(qū)妊娠期特異性甲狀腺功能參考范圍

依據(jù)美國臨床生化研究院（NACB）[4]推薦的孕期特異性甲狀腺激素正常參考值范圍建立方法，對調(diào)查孕婦進行嚴格篩選，以各孕期尿碘適宜的妊娠婦女至少120例為人群，測定甲狀腺激素，取P2.5～P97.5作為參考值范圍。選取滿足條件的孕早期妊娠婦女127例，孕中期妊娠婦女142例，孕晚期妊娠婦女124例，選擇同時期非妊娠的正常健康孕齡女性160例做對照組，參考值范圍以M（P2.5～P97.5）表示，見表3。

2.3 孕期碘營養(yǎng)與甲狀腺功能分析

根據(jù)本研究建立的特異性甲狀腺激素正常參考范圍，碘適量組發(fā)生單純低T4血癥為0.25%，發(fā)生亞臨床甲減為0.76%；碘缺乏組發(fā)生單純低T4血癥為1.75%，發(fā)生亞臨床甲減為2.8%，發(fā)生臨床甲減為0.35%；碘超足量組發(fā)生單純低T4血癥者為3.45%，碘過量組發(fā)生單純低T4血癥為27.27%，發(fā)生亞臨床甲減為14.29%，發(fā)生臨床甲減為7.11%，各組之間比較P＜0.05，即在不同碘營養(yǎng)狀態(tài)下，單純低T4血癥及臨床甲減，亞臨床甲減發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義，見表4。

3 討論

甲狀腺激素是胎兒腦神經(jīng)發(fā)育的必需激素，甲狀腺激素缺乏可以導致胎兒腦發(fā)育障礙，嚴重者發(fā)生呆小癥。而妊娠期多種生理改變可影響妊娠期甲狀腺激素水平，Stricker[5]等研究發(fā)現(xiàn)，如果采用非妊娠人群的甲狀腺功能參考范圍作為診斷標準，將有3.6%TSH升高的患者被漏診，而被誤診為TSH降低的患者達3.7%。因此指南建立各地區(qū)各醫(yī)院妊娠期特異性甲狀腺激素參考范圍。

本研究應(yīng)用美國國家臨床生物化學學會（NACB）指南推薦的建立TSH正常參考范圍的方法[6]，經(jīng)過嚴格篩選得到妊娠4～40周婦女722例，檢測血清FT3、FT4、TSH，以各指標的第2.5～97.5百分位數(shù)作為其妊娠的特異性參考范圍（見表3）。本研究結(jié)果與中華內(nèi)分泌分會和中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會公布的妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南中羅氏診斷試劑的參考值范圍比較較為接近，能夠真實、準確的反映被調(diào)查孕婦的甲狀腺功能的正常水平。本研究結(jié)果建立了閩西地區(qū)正常孕婦不同孕期甲狀腺激素水平的參考范圍，揭示了孕期婦女甲功變化規(guī)律，本研究將能為進一步診斷、治療孕期甲狀腺疾病提供有價值的實驗依據(jù)，并為進一步制定福建地區(qū)妊娠期甲狀腺特異性正常參考范圍奠定了基礎(chǔ)。

碘是合成甲狀腺激素的必需原料，其通過參與甲狀腺激素的合成對維持新陳代謝、促進生長發(fā)育有重要作用。2012年我國頒布了GB26878-2011食品安全國家標準《食用碘鹽含量》，按新標準，閩西地區(qū)開始實施新的碘鹽濃度，食鹽加碘鹽含量標準從原來的35 mg/kg調(diào)整到25 mg/kg。本研究調(diào)查顯示，閩西地區(qū)妊娠婦女的尿碘中位數(shù)在調(diào)整碘鹽濃度標準后均處于適宜范圍，但尿碘處于適宜范圍的僅占54.43%，處于碘缺乏狀態(tài)妊娠婦女占39.61%，處于碘營養(yǎng)充足妊娠婦女有4.1%，碘過量的妊娠婦女僅有1.9%。因此閩西地區(qū)妊娠婦女在采用新標準碘鹽濃度后碘營養(yǎng)水平總體適宜，但碘缺乏的妊娠婦女仍占一定比例，這與伍嘯青、陳志輝[7]對福建沿海及李丹華對上海的研究結(jié)果[8]相似。造成碘營養(yǎng)不足比例較高的原因有（1）早孕期的嘔吐等癥狀造成進食減少。（2）孕期碘需要量增加。胎兒12周之后自身合成甲狀腺激素，需要從母體攝取碘合成甲狀腺激素。同時，孕期碘清除率增加，故孕期碘需要量增加。（3）因我省處于沿海地區(qū)，平素攝取海產(chǎn)品較多，部分人群認為沿海地區(qū)平素食用海產(chǎn)品較多，可以不用使用加碘鹽，而使用無碘鹽的頻率增加。實際上，福建省閩西地區(qū)飲水碘含量為低于2.7μg/L以下[9]，按GB 16005-1995《碘缺乏病病區(qū)劃分標準》，屬于缺碘地區(qū)。吳佳妮等學者在我省沿海開展的調(diào)查顯示，實際上即使在沿海地區(qū)很多家庭都沒有食用或較少食用海藻類，居民碘的主要來源還是碘鹽，因此必須堅持食用加碘食鹽。（4）碘鹽對膳食碘的貢獻率為84.2%，碘的烹調(diào)損失率為20%[10]，不少居民儲存碘鹽的容器無蓋子，另外烹飪時過早加入碘鹽，這些原因造成碘揮發(fā)較多，碘的烹調(diào)損失率提高。因此對于多數(shù)地區(qū)，孕婦都是易缺碘人群，不能根據(jù)地理位置和居民主要食譜主觀臆斷人群的碘營養(yǎng)狀況及需求[11]。2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[12]中指出：為保證妊娠婦女每個碘攝入量，除了正常飲食之外，每天需要額外補碘150 μg。

表2 閩西地區(qū)孕婦尿碘水平頻數(shù)表 [n（%）]

表3 閩西地區(qū)妊娠期特異性甲狀腺功能參考范圍（Roche診斷試劑盒）

表4 不同碘營養(yǎng)狀況下甲狀腺功能異?；疾÷蔥n（%）]

碘攝入量與甲狀腺疾病的關(guān)系呈U型曲線。利用本研究建立的妊娠期特異性甲狀腺激素參考范圍，來判斷妊娠期甲狀腺功能異常。從表4中可以看出，不同碘營養(yǎng)狀態(tài)下單純低T4血癥、亞臨床甲減及臨床甲減發(fā)生率差異存在統(tǒng)計學意義。碘缺乏組及碘超足量組，碘過量組甲狀腺功能異常發(fā)生率高于碘適量組，與文獻報道相符。符合碘與甲狀腺疾病的U型曲線。

綜上所述，本研究結(jié)果建立了閩西地區(qū)正常孕婦不同孕期甲狀腺激素水平的參考范圍，揭示了妊娠期婦女甲狀腺激素水平的變化規(guī)律，本研究將為診斷、治療、監(jiān)測孕期甲狀腺疾病以及相關(guān)研究提供有價值的實驗依據(jù)，并為進一步制定福建地區(qū)妊娠期甲狀腺特異性血清檢測指標正常參考范圍奠定了基礎(chǔ)。