高升 趙岷

摘要：對(duì)BDNF和CREB在武術(shù)訓(xùn)練提高學(xué)習(xí)記憶能力過(guò)程中的作用及機(jī)制進(jìn)行闡述，進(jìn)而探究此過(guò)程中兩者的相關(guān)性。研究表明：腦內(nèi)BDNFmRNA的表達(dá)受控于CREB（cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白），BDNF基因含有CRE序列，是CREB的靶基因。CREB可以與CRE序列結(jié)合，引起B(yǎng)DNF基因的轉(zhuǎn)錄增加。BDNF和CREB在學(xué)習(xí)記憶中分別起重要的調(diào)控作用和開(kāi)關(guān)作用。特定的武術(shù)訓(xùn)練（如太極拳和八段錦）后，CREB和BDNF基因中的CRE序列結(jié)合增加，增強(qiáng)了BDNF基因的轉(zhuǎn)錄，從而對(duì)學(xué)習(xí)記憶起到促進(jìn)作用。文章采用文獻(xiàn)綜述法，從訓(xùn)練過(guò)程中BDNF和CREB在學(xué)習(xí)記憶中的作用及兩者的關(guān)系，探討B(tài)DNF和CREB在武術(shù)訓(xùn)練中對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響機(jī)制。試圖在分子水平上，為運(yùn)動(dòng)促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力的提高提依據(jù)。

關(guān)鍵詞：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 武術(shù)訓(xùn)練 學(xué)習(xí)記憶CRE基因片段

中圖分類號(hào)：G85 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2096—1839（2018）7—0050—04

海馬相關(guān)記憶可分為兩種形式：持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十分鐘的短時(shí)記憶和持續(xù)數(shù)小時(shí)、數(shù)天甚至幾星期的長(zhǎng)時(shí)記憶，兩者的主要區(qū)別在于長(zhǎng)時(shí)記憶有賴于新蛋白合成。[1]

隨著年齡的增長(zhǎng)，大腦在神經(jīng)形態(tài)與神經(jīng)生化方面會(huì)發(fā)生一系列的老化現(xiàn)象，其中最明顯的是長(zhǎng)時(shí)記憶的衰退，這些變化包括大腦重量、組織結(jié)構(gòu)、中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝改變和神經(jīng)元程序性死亡（細(xì)胞凋亡）等。[2]學(xué)習(xí)和記憶作為大腦功能的高級(jí)形式，其對(duì)人類的發(fā)展和延續(xù)有著極其重要的作用，越來(lái)越多的證據(jù)表明，適宜的武術(shù)訓(xùn)練有助于延緩大腦的老化和改善學(xué)習(xí)記憶能力。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF），現(xiàn)在被證明是改善認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)記憶和突觸可塑性的一種蛋白質(zhì)，其在阻止神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柶澓Ｄ　⑴两鹕?、亨延頓病糖尿病腦病及抑郁癥）方面也有重要作用。而CREB也參與了這一過(guò)程，并且有研究指出運(yùn)動(dòng)可通過(guò)促進(jìn)CREB的磷酸化的機(jī)制使腦內(nèi)BDNF基因表達(dá)加強(qiáng)。[3]但是，在武術(shù)訓(xùn)練促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的過(guò)程中，BNDF和CREB的作用機(jī)制之間的相關(guān)性卻很鮮有人探究，而這一相關(guān)性探究對(duì)于揭示運(yùn)動(dòng)促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制有著至關(guān)重要的作用。

1 BDNF和CREB在武術(shù)訓(xùn)練改善學(xué)習(xí)記憶中的角色

1.1 BDNF影響學(xué)習(xí)記憶的可能機(jī)制及其與運(yùn)動(dòng)的關(guān)系

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是由德國(guó)神經(jīng)生物學(xué)家Brade及同事從豬腦中第一次提出，并發(fā)現(xiàn)其可以阻止神經(jīng)元死亡，它廣泛存在于哺乳動(dòng)物中，主要有腦組織合成，分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)海馬神經(jīng)元的生存、生長(zhǎng)、分化有重要影響。

長(zhǎng)期適宜的武術(shù)訓(xùn)練可以促進(jìn)腦內(nèi)毛細(xì)血管的增生和其血液儲(chǔ)量，并增加組織利用氧的效率，從而提高學(xué)習(xí)記憶能力。

實(shí)驗(yàn)研究證明，8周的跑臺(tái)訓(xùn)練或游泳訓(xùn)練后，大鼠在Y型迷宮實(shí)驗(yàn)中的學(xué)習(xí)記憶能力均得到提高，其BDNFmRNA的表達(dá)顯著增加。其促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制可能是由于訓(xùn)練增加了BDNF及其受體在腦內(nèi)的表達(dá)與利用，進(jìn)而誘導(dǎo)腦內(nèi)神經(jīng)的生長(zhǎng)，提高腦對(duì)刺激的耐受性與學(xué)習(xí)記憶能力。[4]研究表明，適宜的武術(shù)訓(xùn)練促進(jìn)大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)與LTP閾值降低的同時(shí)，也能使海馬齒狀回BDNFmRNA的表達(dá)增加。

運(yùn)動(dòng)誘發(fā)BDNF的表達(dá)是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)長(zhǎng)期記憶的一種形式，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)會(huì)引起海馬突觸的結(jié)構(gòu)和機(jī)能改變。但是有研究指出，在運(yùn)動(dòng)誘發(fā)BDNF的前期到后期，都存在一種蛋白質(zhì)合成抑制劑，這種抑制劑會(huì)阻礙BDNF的表達(dá)，從而影響長(zhǎng)期記憶。為了消除這種抑制作用，Yuan Lu等人[5]提出一個(gè)有趣的解決方案，即通過(guò)BDNF-TrkB信號(hào)的突觸標(biāo)簽，來(lái)使蛋白質(zhì)抑制劑進(jìn)行選擇性抑制蛋白質(zhì)的合成。

S Vaynman[6]等認(rèn)為，BDNF通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生中兩個(gè)重要的終端因子的mRNA的表達(dá)，從而參與到運(yùn)動(dòng)影響突觸可塑性的過(guò)程中。

此外，BDNF可同時(shí)提高自身和TrkB受體的mRNA水平，從而形成一種正反饋機(jī)制提高對(duì)突觸可塑性的影響。這種正反饋機(jī)制的基本方式是：BDNF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能主要通過(guò)TarK受體來(lái)調(diào)節(jié)，TarK受體為13DNF的高親和力酪氨酸受體，而B(niǎo)DNF則通過(guò)激活細(xì)胞表面的TarK受體，引起細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞。

目前也有推測(cè)認(rèn)為BDNF與P75受體的結(jié)合，可能通過(guò)先抑制CaMKn以及MAP-kinase的活性，從而影響囊泡和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放效率，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)與記憶能力，具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步探究。有實(shí)驗(yàn)采用P75受體-人、鼠海馬神經(jīng)元進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDNF組與對(duì)照組比較，均無(wú)顯著差異。

目前，認(rèn)為P75受體有增強(qiáng)Trk家族受體與BDNF的親和力作用，其單獨(dú)與DBNF結(jié)合尚未報(bào)到有其特殊的生物學(xué)功能。

1.2 武術(shù)訓(xùn)練影響學(xué)習(xí)記憶能力過(guò)程中CREB的作用機(jī)制

CREB，全稱環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein），在80年代后期由Montrminy MR和Yamamoto KK從PCI細(xì)胞系的核提取物和大腦組織中分離純化得到。CREB是bZIP蛋白家族中的一員，它是一種重要的核轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子，對(duì)學(xué)習(xí)記憶有重要的調(diào)節(jié)作用。熾熱不分子由341個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，分子結(jié)構(gòu)分兩個(gè)區(qū)域，N末端區(qū)域?yàn)榈鞍彼?，與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的功能有關(guān)，C末端區(qū)域?yàn)樘於彼幔桥c啟動(dòng)子結(jié)合的部位。

Rarshall R Walton[7]等認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞在大腦中的生存以來(lái)于一系列分子。其中，許多分子通過(guò)激活CREB轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用。在抗腦損傷的海馬齒狀顆粒細(xì)胞中，神經(jīng)環(huán)境刺激觸發(fā)Serl33（CREB的133位絲氨酸殘基Serl33對(duì)CREB的轉(zhuǎn)錄活性起著重要作用）的磷酸化，進(jìn)而激活CREB轉(zhuǎn)錄因子。

此外，AKT蛋白激酶神經(jīng)信號(hào)通路激活CREB的合成與磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)許多細(xì)胞的生存，包括神經(jīng)細(xì)胞。

CREB作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，由于技術(shù)和設(shè)備的限制，早期的研究非常艱難。當(dāng)時(shí)的研究者采用藥理學(xué)抑制劑進(jìn)行行為實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的記憶需要新蛋白的合成和新基因的轉(zhuǎn)錄，并且長(zhǎng)期記憶的增強(qiáng)也是建立在這兩個(gè)過(guò)程的基礎(chǔ)上。[8]

之后，Kandel[9]等在進(jìn)一步識(shí)別參與學(xué)習(xí)記憶和可塑性分子的研究中，發(fā)現(xiàn)海兔可以顯示出一種類似于長(zhǎng)時(shí)程易化的行為，并且這種行為需要cAMP-CREB通路的活動(dòng)，進(jìn)而提出了首個(gè)關(guān)于學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)依賴性基因表達(dá)的機(jī)制。

另外，Bourtchuladze[10]等對(duì)CREB轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶情況進(jìn)行了研究。由于基因片段缺失，這些小鼠無(wú)法表達(dá)正常的CREB核轉(zhuǎn)錄因子。之后的實(shí)驗(yàn)表明，這些小鼠仍然具有正常的條件反射和短期記憶，但長(zhǎng)期記憶卻表現(xiàn)出完全性丟失。而Kudo[9]等發(fā)現(xiàn)，老年大鼠的海馬CAI區(qū)CREB磷酸化水平下降，可以看出CREB與學(xué)習(xí)記憶能力隨年齡的降低相關(guān)。

Vaynman[11]等發(fā)現(xiàn)一周自愿跑輪運(yùn)動(dòng)可以增加大鼠CREB活性，使大鼠海馬CREBmRNA的表達(dá)增加，同時(shí)進(jìn)行動(dòng)物水迷宮實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力都得到加強(qiáng)。武術(shù)訓(xùn)練能夠通過(guò)CREB的作用來(lái)影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與基因的轉(zhuǎn)錄，從而作用于學(xué)習(xí)記憶過(guò)程。

2 在記憶改善過(guò)程中BDNF和CREB的相互關(guān)系

2.1 BDNF和CREB之間的生理關(guān)系

隨著學(xué)習(xí)和記憶中BDNF和CREB的角色被闡述，逐漸發(fā)現(xiàn)兩者在作用過(guò)程中存在較高的相關(guān)性。1997年，StevenFinkbeiner1121對(duì)兩者的關(guān)系進(jìn)行了大體的描述：CREB是RDNF誘導(dǎo)基因表達(dá)的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)者，并且發(fā)現(xiàn)了BDNF刺激CREB的磷酸化和激活的兩條通路：Ca/Ca調(diào)蛋白激酶（細(xì)胞內(nèi)釋放的Ca）的調(diào)節(jié)通路和RAS依賴性通路。

之后人們對(duì)Ca/Ca調(diào)蛋白激酶（細(xì)胞內(nèi)釋放的Ca）的調(diào)節(jié)通路進(jìn)行了一些研究，周星娟[13]認(rèn)為，其基本機(jī)制涉及一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)——谷氨酸釋放、N-甲基-D-天（門）冬氨酸（NMDA）谷氨酸受體激活、Ca2+通道和Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II、IV和絲裂原蛋白激酶（MAPK）激活。最后，Ca調(diào)蛋白激酶II使A-氨基羥甲基惡唑丙酸谷氨酸受體鱗酸化而激活，引起突觸后神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流增加。Ca調(diào)蛋白激酶IV和絲裂原蛋白激酶（MAPK）通過(guò)刺激基因表達(dá)促使環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化水平升高，進(jìn)而激活。

2.2 BDNF和CREB在武術(shù)訓(xùn)練改善學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中的作用機(jī)制

CREB作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，在基因轉(zhuǎn)錄對(duì)學(xué)習(xí)記憶的調(diào)控中起著重要的開(kāi)關(guān)作用。跑輪運(yùn)動(dòng)提高大鼠海馬突觸可塑性可能與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)CREBmRNA的表達(dá)增加有關(guān)。這可能是由于運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)了CREB的磷酸化水平，而這一改變使神經(jīng)元對(duì)刺激的敏感性增強(qiáng)，更容易接受各種刺激，從而提高其學(xué)習(xí)記憶水平。

另外，在武術(shù)訓(xùn)練后，CREB和BDNF的CRE序列結(jié)合增加，引起B(yǎng)DNF的轉(zhuǎn)錄增加。而腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的一員，不僅能夠促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，遷移和分化，促進(jìn)多種神經(jīng)元細(xì)胞的生存和發(fā)育，而且BDNF能改善突觸的可塑性，改變腦內(nèi)神經(jīng)元的形態(tài)，增加突觸終末的密度和促進(jìn)樹(shù)突和軸突的生長(zhǎng)，提高學(xué)習(xí)的可塑性機(jī)制和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能起重要作用。

從這個(gè)角度講，武術(shù)訓(xùn)練提高學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制，起源于運(yùn)動(dòng)對(duì)CREB的影響，之后從兩個(gè)方面加強(qiáng)了學(xué)習(xí)記憶：CREB本身直接增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力和通過(guò)影響B(tài)DNF的表達(dá)間接提高學(xué)習(xí)記憶能力。

3 小結(jié)與展望

BDNF通過(guò)與P75受體的結(jié)合抑制CaMKn以及MAP-kinase的活性，從而影響囊泡和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放效率，最終影響學(xué)習(xí)與記憶能力；而CREB通過(guò)影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與基因的轉(zhuǎn)錄，從而作用于學(xué)習(xí)記憶過(guò)程；CREB可以直接增強(qiáng)學(xué)醫(yī)記憶能力，而B(niǎo)DNF可以通過(guò)激活CREB的轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力。

此外，在武術(shù)訓(xùn)練可以激活更多的CREB，來(lái)改善學(xué)習(xí)記憶，而更多的CREB水平又會(huì)促進(jìn)BDNF的生成，進(jìn)而激活BDNF改善學(xué)習(xí)記憶能力的通道，最終武術(shù)從單個(gè)方向，兩條通過(guò)改善個(gè)體學(xué)習(xí)記憶能力。

本研究經(jīng)過(guò)查閱大量文獻(xiàn)，闡述了CREB—BDNF的CRE序列一BDNF通路。但是，一些研究也指出I3DNF可能會(huì)反過(guò)來(lái)影響CREB的磷酸化，但是缺少這方面的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，今后在這方面需要進(jìn)一步研究。學(xué)習(xí)記憶是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，由于這一過(guò)程對(duì)人類的生存和發(fā)展有著深遠(yuǎn)的影響，近年來(lái)國(guó)家集結(jié)了大量專家進(jìn)行研究，其機(jī)制在不管被發(fā)掘與完善。

另外，針對(duì)當(dāng)今學(xué)生體質(zhì)健康水平持續(xù)下降的問(wèn)題，各學(xué)校也通過(guò)廣泛開(kāi)展武術(shù)課教學(xué)改革，以改善學(xué)生體質(zhì)健康水平和心理承壓能力。[14]雖然長(zhǎng)期規(guī)律的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)于改善學(xué)習(xí)記憶等腦的高級(jí)功能的發(fā)展和減緩大腦衰老有著不可否定的意義，但其機(jī)制尚有太多謎團(tuán)等待我們?nèi)ソ忾_(kāi)。而運(yùn)動(dòng)對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響機(jī)制也尚在初級(jí)研究階段，現(xiàn)在的研究主要停留在幾個(gè)方面：運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)海馬區(qū)作用提高學(xué)習(xí)記憶能力、武術(shù)訓(xùn)練通過(guò)改善腦組織抗氧化能力促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶、運(yùn)動(dòng)

通過(guò)改善一些遞質(zhì)（生長(zhǎng)相關(guān)蛋白、乙酰膽堿等）水平提高學(xué)習(xí)記憶能力。

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