楊黃歡 ，陳浩田，曹倩*

（1．湖州師范學院附屬第一醫(yī)院，浙江 湖州313000；2．浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院，浙江 杭州 310016）

硫唑嘌呤（AZA）是目前國內(nèi)克羅恩?。–D）的主要治療藥物之一[1]。國外對硫唑嘌呤藥物的不良反應、發(fā)生率及可能的機制等已經(jīng)進行了深入研究，但對我國CD患者使用硫唑嘌呤（AZA）的現(xiàn)狀目前尚缺乏探討。因此作者進行了一項大樣本回顧性研究，調(diào)查浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院1994-2015年所有使用AZA的CD住院患者肝功能損害的發(fā)生情況、類型、預后等，旨在探討我國CD患者硫唑嘌呤的使用情況，為臨床更安全有效地應用硫唑嘌呤、避免肝損害提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集1994年12月-2015年9月浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院收治并接受AZA治療的CD患者292例。納入標準：（1）根據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見 （2012年 廣州）》[2]明確診斷為 CD；（2）曾接受硫唑嘌呤治療；（3）臨床資料完整。其中單純小腸型CD 85例，單純結(jié)腸型CD 69例，小腸結(jié)腸型CD 109例，上消化道累及29例；其中105例合并肛瘺。292例中，男154例，女 138 例，平均年齡（35．7±12．4）歲，平均體質(zhì)量（50．3±9．2）kg。 硫唑嘌呤使用情況： 起始劑量 25～75mg/d，平均（48．1±10．1）mg/d；口服維持劑量：11 例25mg/d，136 例 50mg/d，41 例 75mg/d，83 例 100mg/d，11例125 mg/d，10例150mg/d。用藥時間5天～96個月，平均（9．4±2．7）個月。

1.2 方法 臨床資料通過門診復診或電話隨訪收集，隨訪時間2～3個月，每隔1個月復查肝功能?？诜蜻蜞堰实闹笇┝恳话阍冢?～1．25）mg/（kg·d），口服1-2次/d。收集并記錄入選患者的年齡、性別、體質(zhì)量、診斷，硫唑嘌呤用藥時間、藥量、肝損害發(fā)生時間、類型、表現(xiàn)、停藥時間等住院及隨訪資料，并進行統(tǒng)計學分析，對出現(xiàn)肝損害患者的年齡構(gòu)成情況，以及肝損害與早期用藥劑量的相關(guān)性進行比較分析。藥物性肝損害標準參考相關(guān)文獻[3]。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS15．0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示；計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 肝功能損害的一般情況 292例中28例出現(xiàn)肝功能損害，發(fā)生率9．59%。其中男15例，女13例，男女比1．15：1。單純小腸型CD 8例，單純結(jié)腸型CD 7例，小腸結(jié)腸型CD 11例，上消化道累及2例；合并肛瘺者 10 例。 年齡 14～77 歲，平均（37．6±11．8）歲。 硫唑嘌呤起始劑量（45．3±9．7）mg/d（25～75mg/d）；口服維持劑量：16 例 50mg/d，3 例 75mg/d，6例 100mg/d，2例 125mg/d，1例 150mg/d。

2.2 肝功能損害者年齡構(gòu)成 分析28例肝功能損害患者中年齡構(gòu)成，＞60歲患者的肝功能損害比例較其余各年齡段更高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。 詳見表1。

表1 服用AZA后出現(xiàn)肝功能損害的年齡構(gòu)成情況[n（%）]

2.3 肝功能損害發(fā)生時間 本組292例，28例出現(xiàn)藥物性肝功能損害，發(fā)生時間最短7天，最長18個月，平均（3．2±0．7）個月。 發(fā)生在 1～3 個月內(nèi) 19例，占 67．86%；4～6 個月內(nèi) 4 例，占 14．29%；7～12 個月內(nèi) 3例，占 10．71%；＞1年出現(xiàn)肝損害 2例，占7．14%。根據(jù)用藥劑量將肝功能損害患者分為中、高劑量組（75～150mg/d）和低劑量組（25～50mg/d）[4]，發(fā)現(xiàn)早期發(fā)生肝損害與藥物劑量無關(guān) （P＞0．05），詳見表2。

表2 藥物劑量與肝損害時間[n（%）]

2.4 肝功能損害的表現(xiàn)形式 用藥后出現(xiàn)肝功能損害以轉(zhuǎn)氨酶升高為最常見，膽紅素異常少見，詳見表3。

表3 肝損害臨床表現(xiàn)形成及發(fā)生時間

2.5 肝功能損害致停藥情況 因肝損害停藥的患者達 12 例（4．11%），占發(fā)生肝損害者的 42．86%（12/28），其中因轉(zhuǎn)氨酶升高停藥 10 例（83．33%），因黃疸停藥2例 （16．67%）。停藥者平均用藥時間為（3．4±0．8） 個月； 發(fā)生在用藥 1 個月內(nèi)停藥 5 例

（41．67%），半年內(nèi)停藥 8 例（66．71%），用藥 1 年后停藥1例（8．32%）。使用硫唑嘌呤發(fā)生肝損害的總體預后良好，28例中無死亡病例。25例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高者中4例在肝功能監(jiān)測下繼續(xù)治療，7例改用6-巰基嘌呤后肝功能恢復正常，繼續(xù)治療。其余均在減量或加用護肝藥物或停藥后，肝功能水平恢復至正常范圍。3例黃疸者，1例在減量及加用利膽退黃藥物后膽紅素水平恢復正常，2例予停藥及加用退黃藥物后膽紅素水平恢復至正常范圍。

3 討論

本研究為目前國內(nèi)最大樣本量的硫唑嘌呤治療克羅恩病致肝損害不良反應的分析報告，結(jié)果顯示，肝功能損害28例，發(fā)生率9．59%，主要表現(xiàn)形式包括轉(zhuǎn)氨酶升高與黃疸。肝功能損害在用藥過程中的任何時間均可出現(xiàn)，但以早期 （1～3個月）為主，＞60歲患者更易出現(xiàn)，因肝功能損害停藥的患者 12 例，占 4．11%。

AZA是治療克羅恩病的一線用藥，國外報道其不良反應發(fā)生率可達67．0%[6]，其中肝功能損害是常見且較嚴重的不良反應之一[7]，一般認為由其代謝產(chǎn)物6-巰基嘌呤在肝內(nèi)蓄積引起肝細胞脂肪變[8]，或由 6-甲基-巰基嘌呤（6-MMP）濃度升高引起肝臟不良反應所致，而6-MMP濃度升高與巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性增強有關(guān)，同樣與肝細胞損害有關(guān)[9]。國外文獻顯示，AZA致肝功能損害的累計發(fā)病率為3%，病死率0．39%，一般發(fā)生在用藥11天～6年，多在用藥后數(shù)月內(nèi)發(fā)生[10]。本研究肝損害發(fā)生率9．59%高于文獻報道，可能與國人藥物代謝酶特殊性[11]及患者多伴有基礎(chǔ)肝病如病毒性肝炎、脂肪性肝病等有關(guān)，有待進一步研究。本組肝功能損害發(fā)生時間平均（3．2±0．7）個月，肝功能異常發(fā)生水平與劑量無明顯相關(guān)性，該現(xiàn)象可能與巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性有關(guān)[12]。相關(guān)研究表明，AZA致肝損害大多早發(fā)[10]，本組仍有7．14%發(fā)生在1年后，與國外報道一致[13]，提示臨床醫(yī)生應持續(xù)監(jiān)測相關(guān)患者的肝功能水平，以便及時發(fā)現(xiàn)遲發(fā)的肝功能損害。

本研究部分患者在肝功能監(jiān)測下繼續(xù)治療，部分改用6-巰基嘌呤后繼續(xù)治療，或加用護肝藥物或減量后繼續(xù)服用，有12例因不能耐受而停藥，停藥率42．86%，但停藥后予相應治療后均能恢復正常，無致死病例。上述結(jié)果說明治療量AZA致肝損害大多為可逆性，且程度較輕，經(jīng)停藥或相應處理后可恢復[14]。3例黃疸患者根據(jù)總膽紅素及直接膽紅素升高，考慮與藥物性肝內(nèi)膽汁淤積有關(guān)，減量或停藥后均恢復。

綜上，硫唑嘌呤治療克羅恩病后肝功能損害發(fā)生率及停藥率較高，但程度較輕，需監(jiān)測用藥早期肝功能，同時肝損害與劑量無明顯相關(guān)，對遲發(fā)性肝損害也應當引起重視。以黃疸為肝功能損害表現(xiàn)者相對少見，＞60歲更易出現(xiàn)繼發(fā)性肝功能損害，需注意。臨床宜根據(jù)基因多態(tài)性檢測結(jié)果進行個體化用藥，有助于減少肝功能損害不良反應的發(fā)生。