王媛媛，李惠莉，李元梅，應(yīng)慧敏，田芳，成伯寧

（杭州市西溪醫(yī)院，浙江 杭州 310023）

超過(guò)31%的2型糖尿病患者存在腎功能不全[1-2]。常用的口服降糖藥如磺脲類、雙胍類等主要通過(guò)腎臟代謝，因此并不適合糖尿病腎病患者[3]，糖尿病腎病主要采用胰島素或非磺脲類促胰島素分泌藥物等治療[1]。近期，有研究認(rèn)為DPP-4抑制劑可以治療2型糖尿病合并慢性腎臟疾病[3-4]，但《腸促胰素治療藥物臨床應(yīng)用的快速建議指南》[5]指出目前缺乏DPP-4抑制劑在慢性腎臟疾病患者中使用的證據(jù)，且目前并無(wú)有力的來(lái)自我國(guó)人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。西格列汀是目前常用的DPP-4抑制劑之一，本研究評(píng)價(jià)西格列汀治療我國(guó)2型糖尿病腎病2期患者的有效性和安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012年4月-2016年5月323例被明確診斷為2型糖尿病腎病2期患者[腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）60～90（mL/min）×1．73m2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 年齡＜18 歲；（2） 糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7．0%；（3） 西格列汀使用時(shí)間＜2 個(gè)月；（4）腎衰竭或需要腎透析治療者；（5）貧血；（6）肝功能不全；（7）第12周無(wú)相關(guān)隨訪和化驗(yàn)檢查（血糖和腎功能）。CKD分期采用2012年KDOQI標(biāo)準(zhǔn)[6]，GFR采用腎臟病膳食改良試驗(yàn)（MDRD）公式計(jì)算[7]，HbA1c采用HPLC法，使用D-10糖化血紅蛋白測(cè)定儀測(cè)定；所有指血血糖均采用強(qiáng)生穩(wěn)豪血糖儀測(cè)定；腎功能等血生化指標(biāo)采用AV5421全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。本研究患者均知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 采用單用胰島素或聯(lián)合口服降糖藥物（OADs）控制血糖，內(nèi)分泌科醫(yī)生根據(jù)患者全身情況決定胰島素治療方案。本院胰島素均為皮下注射，起始劑量0．5U/kg，胰島素治療方案選擇以下三種之一：（1）門冬胰島素 30 針早、晚餐前；（2）精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液早、晚餐前；（3）門冬胰島素針三餐前聯(lián)合甘精胰島素針?biāo)啊１驹嚎诜堤撬幬镏委煼桨覆捎靡韵氯N之一：（1）西格列汀片 100mg，1 次/d；（2）二甲雙胍片 0．5g，2 次/d；（3）阿卡波糖片50mg，3次/d。收集病例資料后按照是否使用西格列汀分為西格列汀組和對(duì)照組。如多次入院則以第1次入院治療為準(zhǔn)，記錄12周內(nèi)診療過(guò)程。門診或出院后血糖調(diào)整方案：空腹靜脈血糖（FPG）＜7．0mmol/L 或餐后 2 小時(shí)血糖（PPG）＜11．1mmol/L 或 HbA1c＞7．0%時(shí)，患者每周根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)可以自行增加2U；有以下情況時(shí)胰島素減量10%～20%：（1）空腹血糖＜4．4mmol/L 或餐后 2 小時(shí)血糖＜5．5mmol/L；（2）存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 采集兩組以下資料：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖尿病病程、高血壓病史、胰島素劑量、藥物使用情況，包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體阻滯劑（ARBs）、鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑、口服降糖藥物（OADs）如二甲雙胍、阿卡波糖。

1.3 觀察指標(biāo) （1）兩組治療前和治療12周后療效和腎功能，包括HbA1c、胰島素劑量、BMI、肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）；（2）傾向評(píng)分匹配后兩組目標(biāo)血糖（HbA1c≤7%）控制率[7]；（3）不良事件發(fā)生情況，包括低血糖（＜3．9mmol/L）（須病程和護(hù)理記錄、出院小結(jié)中至少兩處[7]同時(shí)記錄）、采用連續(xù)腎臟替代療法、發(fā)生惡心眩暈次數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用傾向評(píng)分匹配法[8]減少偏倚。將患者一般資料中P＜0．2的因素作為自變量，根據(jù)是否使用西格列汀作為因變量納入Logistic回歸分析，計(jì)算得到每位患者的傾向評(píng)分。設(shè)定卡鉗值為0．1，按照1：1的比例挑選傾向評(píng)分相近的患者進(jìn)行配對(duì)。計(jì)算自變量匹配分?jǐn)?shù)標(biāo)化差來(lái)檢測(cè)匹配效果。所有資料由SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用 （±s）表示，并采用 t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）和非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)（非正態(tài)分布），計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 經(jīng)排除后，共納入202例研究對(duì)象，其中54例使用了西格列汀，148例未使用西格列汀。兩組納入匹配的指標(biāo)包括：性別、年齡、胰島素用量、BMI和HbA1c等，傾向評(píng)分匹配后共74例，每組37例。匹配傾向評(píng)分值標(biāo)化差均＜0．1，顯示匹配效果佳。與對(duì)照組相比，匹配前西格列汀組年齡和BMI值更大、男性更多，而胰島素劑量和HbA1c 值更低（P＜0．05）。匹配后兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），詳見(jiàn)表1。

表1 傾向評(píng)分匹配前后兩組一般資料比較

續(xù)表1

2.2 傾向評(píng)分匹配后兩組治療效果和腎功能 治療前兩組HbA1c、胰島素用量、BMI、Cr和BUN差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），治療 12 周后，西格列汀組HbA1c低于對(duì)照組，胰島素用量少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），詳見(jiàn)表2。

表2 傾向評(píng)分匹配后兩組治療效果和腎功能比較

2.3 傾向評(píng)分匹配后兩組不良事件 傾向評(píng)分匹配后血糖控制達(dá)標(biāo)西格列汀組8例（21．6%），對(duì)照組 6 例（16．2%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。不良事件低血糖、連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）、惡心和眩暈的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），詳見(jiàn)表3。

表3 傾向評(píng)分匹配后兩組不良事件比較[n（%）]

3 討論

傾向性匹配評(píng)分法是目前解決回顧性研究中非隨機(jī)化分組組間存在混雜偏倚的有力工具之一[8]，其基本原理是用一個(gè)傾向性評(píng)分值來(lái)表示多個(gè)協(xié)變量對(duì)結(jié)局的影響，然后在不同的對(duì)比組間根據(jù)傾向性評(píng)分值進(jìn)行匹配，以達(dá)到對(duì)比組間協(xié)變量均衡的分布。通過(guò)傾向性評(píng)分匹配處理的組間研究對(duì)象，除了處理因素和結(jié)局觀察指標(biāo)分布不同外，使其他協(xié)變量達(dá)到均衡可比，相當(dāng)于進(jìn)行了“事后隨機(jī)化”，使數(shù)據(jù)達(dá)到“接近隨機(jī)分組”的效果。另一方面，傾向性匹配還需要設(shè)置匹配精度，即卡鉗值為0．1，這樣可使得兩組間差異很大的研究對(duì)象不能全部得到匹配而進(jìn)入分析，以達(dá)到“接近隨機(jī)分組”的效果。按1：1匹配，這使得部分西格列汀組患者不能匹配到符合條件的非西格列汀患者，以上兩方面因素是引起匹配后患者少于匹配前患者的原因。

糖尿病合并慢性腎臟疾病高達(dá)40%～50%若患者不能達(dá)到血糖控制的目標(biāo)，則較難改善腎臟疾病。西格列汀是近年來(lái)常用的DPP-4抑制劑。它通過(guò)抑制DPP-4水解內(nèi)源性胰高血糖素樣肽（GLP-1）從而增加活化形式的GLP-1的血漿濃度，優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素滴定后的血糖波動(dòng)，其調(diào)節(jié)血糖作用具有葡萄糖依賴性。正常進(jìn)食后食物中碳水化合物和脂肪等物質(zhì)刺激腸道釋放GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽等來(lái)增強(qiáng)胰島素的分泌，且餐后胰島素的50%～70%需要GLP-1刺激胰島素分泌。此外，GLP-1可減少胰高血糖素分泌，從而導(dǎo)致葡萄糖生成減少，抑制胃和十二指腸動(dòng)力，胃排空延遲，增加飽腹感，同時(shí)抑制胰酶α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而改善胰島素抵抗[9]、降低血糖水平和低血糖發(fā)生，而且不會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加[10]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合西格列汀治療12周后，和對(duì)照組比較，HbA1c水平顯著降低 （P＜0．05），胰島素劑量顯著減少（P＜0．05），這與最近國(guó)外幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)西格列汀能降低2型糖尿病合并慢性腎臟疾病者 HbA1c 一致[4，11]。 Strom 等[3]同樣在腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)西格列汀能增加胰島素分泌、降低空腹和餐后血糖，并且不增加不良反應(yīng)。

近年來(lái)，一些研究認(rèn)為西格列汀能夠延緩糖尿病腎病的發(fā)展，具有腎臟保護(hù)作用[12-13]，并可以安全地應(yīng)用于中重度腎功能不全患者[4，11]。但本研究并未觀察到西格列汀對(duì)2型糖尿病合并慢性腎臟疾病者具有腎臟保護(hù)作用，治療12周后，西格列汀組與對(duì)照組Cr和BUN水平都無(wú)差異，但也并未影響腎功能。西格列汀主要經(jīng)腎臟代謝，約80%以原形方式通過(guò)尿液排泄[14]，故還是需關(guān)注此藥對(duì)腎功能的影響，以減少劑量行個(gè)體化治療為宜。

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，最新DPP-4抑制劑利格列汀可以改善2型糖尿病合并慢性腎功能不全患者血糖控制水平，而且不增加不良事件的發(fā)生[1]。本組西格列汀并不增加CRRT、低血壓、惡心和眩暈等不良事件（P＞0．05），說(shuō)明西格列汀具有很好的耐受性和安全性。

本研究的局限在于研究人群相對(duì)狹窄，只限于2型糖尿病合并慢性腎臟疾病的2期患者，今后需擴(kuò)大人群范圍作更廣的研究。