陳琳 陳瑾瑜 潘凌 游利

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科(骨質(zhì)疏松亞?？?，上海 200080

隨著老齡化社會的到來，骨質(zhì)疏松癥已成為人類的重要健康問題。骨質(zhì)疏松癥多與絕經(jīng)及增齡有關(guān)，或繼發(fā)于其他系統(tǒng)疾病及特殊藥物使用后，而絕經(jīng)前女性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率并不高。據(jù)統(tǒng)計，西班牙20～44歲絕經(jīng)前女性中，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率僅為0.34%[1]。但絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松骨折可增加絕經(jīng)后骨折的風(fēng)險1.5～3倍[2]。年輕女性的絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥除了繼發(fā)性因素外，還包括特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。國外研究顯示，50%～90%的絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，不到10%的患者為特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[3]。目前國內(nèi)外對于特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的臨床特點研究較少，因此，本研究通過回顧性分析，旨在了解絕經(jīng)前特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的臨床特點。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選標準：2005年9月至2016年12月在上海市第一人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松門診就診的1043名絕經(jīng)前女性中選取資料齊全、符合入組標準條件的特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者28例，正常對照組56例，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者15例。研究對象分為3組：特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組、正常對照組、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組。絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥診斷標準為腰椎或髖部骨密度(bone mineral density，BMD)Z值<-2和(或)有脆性骨折史[4]。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥入組標準：所有入選者均為絕經(jīng)前女性，月經(jīng)正常，且符合絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥診斷標準。排除標準：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組入組標準：符合絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥的診斷標準，且合并有影響骨代謝的其他疾病，如糖尿病、腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、腎上腺疾病、遷延性慢性肝、腎疾病史患者等；或使用過影響骨代謝的藥物，包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗癲癇藥物、肝素、來曲唑等。所有研究對象在近6個月內(nèi)未使用過活性維生素D或其他抗骨質(zhì)疏松藥物、未補充非活性維生素D>800 U/d，或未曾使用以上藥物超過6個月；近6個月內(nèi)未使用過雌/雄激素替代治療。

1.2 方法

血清生化及骨轉(zhuǎn)換指標(bone turnover marker，BTM)檢測：上午8：00～10：00抽取入選者空腹靜脈血，-80 ℃冰箱保存。采用電化學(xué)發(fā)光法(德國羅氏E170)檢測。骨代謝標志物主要包括鈣(Ca)、磷(P)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、骨鈣素(osteocalcin，OC)、Ⅰ型膠原羧基端肽(type 1 collagen carboxy terminal peptide，β-CTX)、25羥維生素D[25(OH)D]。尿鈣、尿肌酐檢測：留取空腹第2次晨尿，采用電化學(xué)發(fā)光法(德國羅氏E170)檢測，計算比值尿Ca/Cr。

BMD測定：采用美國GE公司雙能X線骨密度儀(Lunar，Prodigy)測定BMD。測定部位為正位脊柱腰1～4(L1～4)和左側(cè)全髖。每次測量前均行體模測試，L1～4的變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)值為1.5%，全髖CV值為1.2%，股骨頸CV值為1.7%。所有受試者BMD測定均由同一技術(shù)員操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入28例年齡在25～55歲的絕經(jīng)前特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，平均年齡為(44.7±7.5)歲，平均體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(21.34±2.46)kg/cm2。其中7例患者(25%)有脆性骨折史，腰椎2例，股骨1例，腕關(guān)節(jié)2例，踝關(guān)節(jié)1例，肋骨1例。正常對照組56例，平均年齡為(44.8±6.4)歲，平均BMI為(21.72±2.55)kg/cm2。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組15例，平均年齡為(44.4±10.54)歲，平均BMI為(23.71±4.79)kg/cm2。其中10例患者(66.67%)有糖皮質(zhì)醇激素治療史，4例患者(26.67%)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，2例患者(13.33%)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，2例患者(13.33%)為乳癌后來曲唑治療，1例患者(6.67%)為克隆恩病，3例患者(20%)合并腎功能不全，1例患者(6.67%)為支氣管哮喘，1例患者(6.67%)為淋巴瘤干細胞移植術(shù)后，其中多名患者同時具備2個或2個以上繼發(fā)性因素。3例患者(20%)有脆性骨折史，踝關(guān)節(jié)2例，腕關(guān)節(jié)1例。3組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.120，P>0.05)，特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組與正常對照組間BMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.608)，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組BMI顯著高于特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組及正常對照組(P=0.018，P=0.027)。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組脆性骨折發(fā)生率(7/28)高于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組(3/15)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。所用入組患者飲食鈣攝入量及日均運動量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 3組患者骨密度比較

特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組腰椎、股骨頸及全髖BMD均明顯低于正常對照組(P=0.002，P<0.001，P<0.001)；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組腰椎、股骨頸及全髖BMD均明顯低于正常對照組(P均<0.001)；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組腰椎BMD顯著低于特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組(P=0.035)，股骨頸及全髖BMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.298，P=0.223)。見圖1。

圖1 3組間骨密度比較Fig.1 Comparison of BMD between the idiopathic osteoporosis group, secondary osteoporosis group and control group

2.3 3組患者骨代謝標志物比較

3組患者的Ca、P、25(OH)D、PTH、尿Ca/Cr水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.560，P>0.05；F=1.967，P>0.05；F=0.895，P>0.05；F=0.789，P>0.05)。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組OC、β-CTX水平與正常對照組相比有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.605，P>0.05；t=1.543，P>0.05)(見表1)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組OC、β-CTX水平均顯著高于正常對照組(P=0.020，P<0.001)；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組OC水平與特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，β-CTX水平均顯著高于特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組(P<0.001)。

表1 3組患者骨代謝標志物比較Table 1 Comparison of BTMs between the idiopathic osteoporosis group, secondary group and control group

3 討論

絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥主要是由低峰值骨量和(或)絕經(jīng)前骨丟失所造成的[5]。家族史、性別、種族是低峰值骨量的主要原因，同時運動、飲食習(xí)慣也與其密切相關(guān)。絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥中除外繼發(fā)性因素后，特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率并不高[3]，Gerardo等[6]對270名絕經(jīng)前女性進行研究，其中絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率為2.1%，本研究結(jié)果與之相符。目前國內(nèi)對特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的研究較少，而且已發(fā)表的論文診斷標準比較混亂(多用T值診斷)，但根據(jù)ISCD(International Society for Clinical Densitometry)標準，對于絕經(jīng)前女性骨質(zhì)疏松癥的診斷不應(yīng)用T值，而是應(yīng)用Z值[4，7]。因此，本文根據(jù)ISCD標準篩選特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，并觀察其臨床特點。

本研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥人群中，特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者BMI顯著低于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，而特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與正常對照組BMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組內(nèi)糖皮質(zhì)醇激素治療患者比率較高，導(dǎo)致繼發(fā)組中患者體重增加明顯有關(guān)。25%的特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者有脆性骨折史，這與Peris等[8]的研究結(jié)果一致。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨折發(fā)病率低，主要原因可能與絕經(jīng)前年輕女性骨折基線風(fēng)險低有關(guān)[9]。有趣的是，本研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者脆性骨折發(fā)病率高于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，這與Cohen等[10]的研究結(jié)果一致，具體機制仍需進一步研究明確。2013年一篇系統(tǒng)回顧中提到，絕經(jīng)前女性補鈣對于維持骨健康的作用是非常有限的[9]。本研究中，3組研究對象的25(OH)D水平均不足，但組間Ca、P、25(OH)D的水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與國外研究結(jié)果一致[10-11]，提示特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病可能與營養(yǎng)元素Ca、P、維生素D缺乏無關(guān)，也可能由于本研究并不是前瞻性的流行病學(xué)調(diào)查，研究對象均為主動就診的骨質(zhì)疏松門診患者，所以存在一定的選擇偏倚。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組與正常對照組骨轉(zhuǎn)換指標的比較結(jié)果顯示，雖然差異未達到統(tǒng)計學(xué)意義，但特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨形成指標及骨吸收治療較正常對照組均有升高趨勢，提示特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者高轉(zhuǎn)換狀態(tài)可能是其發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的機理之一。Peris等[8]對16例有骨折史或BMD結(jié)果Z值小于-2的絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥女性進行回顧性分析，研究結(jié)果認為特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨形成是減少的，但是該研究對象僅為特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，沒有設(shè)立正常對照組；其次，使用的骨形成指標為是堿性磷酸酶，這個指標的敏感性及特異性均較差，而且未檢測骨吸收指標。目前，國內(nèi)外絕經(jīng)前特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)研究結(jié)果并不一致[12]，考慮與種族、地域、研究人群的選擇、骨代謝指標的選擇等有關(guān)，這需要進一步研究證實。國外研究表明，絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥患者中50%以上為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者[5]。而本研究結(jié)果提示繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者在絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥患者中比例并不高(15/43)，其可能原因除了種族差異外，和本研究入選人群為門診患者有關(guān)，部分繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者已在就診前抗骨質(zhì)疏松治療或使用了維生素D類藥物，所以符合研究入選標準的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者例數(shù)不多。本研究中66.67%的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者有糖皮質(zhì)激素使用史，提示糖皮質(zhì)激素可能為絕經(jīng)前繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要病因。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組BMD顯著低于特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組，這與國外研究一致[9]，提示對于絕經(jīng)期繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者進行抗骨質(zhì)疏松治療是非常必要的。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨轉(zhuǎn)換指標較正常對照組均升高，提示繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝以高轉(zhuǎn)換為主。本研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組腰椎BMD顯著低于特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥組，股骨頸及全髖BMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義，該結(jié)果與Cohen等[10]的研究結(jié)果相同，提示繼發(fā)性因素主要影響以髓質(zhì)骨為主的椎體，而對髖部影響較小。

本研究優(yōu)勢在于，研究對象均進行了全面BMD檢查、骨代謝指標及相關(guān)生化指標檢測，并且所有入組患者均未使用過影響骨代謝的藥物。

本研究仍存在局限性，首先本研究為回顧性研究，且病例收集時間跨度較大，存在一定的信息偏倚及混雜偏倚。另外，由于回顧性分析，部分數(shù)據(jù)收集存在缺陷，如胰島素樣生長因子-1并未檢測，在今后的研究中可進行相關(guān)分析。其次，樣本量相對較小。第三，研究對象均為門診就診患者，存在入組人群選擇偏倚。今后可進一步擴大樣本量，或行前瞻性隊列研究加以證實。

綜上所述，女性特發(fā)性骨質(zhì)疏松患者發(fā)病與Ca、P、25(OH)D缺乏無關(guān)，遺傳性因素或許為發(fā)病主要原因，而骨代謝的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)可能為其發(fā)病的主要機制。