楊兆利

泰山醫(yī)學(xué)院附屬萊蕪醫(yī)院感染科，山東 萊蕪 271100

骨質(zhì)疏松癥的特征在于骨密度降低和骨骼微結(jié)構(gòu)的改變，從而導(dǎo)致骨骼脆性和骨折敏感性的增加[1]。據(jù)研究顯示，65歲以上人群隨著年齡的增長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率逐漸上升[2]。另?yè)?jù)研究報(bào)道，老年化、缺乏運(yùn)動(dòng)、高血壓、使用抗高血壓藥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、更年期、糖尿病、長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇的使用、低鈣飲食、維生素D缺乏癥等是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素[3]。骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)主要取決于骨骼的機(jī)械強(qiáng)度和作用于其上的力量，因此，骨礦物質(zhì)密度仍然是骨質(zhì)疏松性骨折最可靠的預(yù)測(cè)因素[4]。確定和治療骨質(zhì)疏松癥的潛在危險(xiǎn)因素，減輕骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生對(duì)于我國(guó)居民健康水平具有非常重要的意義。慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染已成為全球健康問題，最新數(shù)據(jù)顯示全球約2.57億人感染慢性乙型肝炎病毒或丙肝病毒，2015年，乙型肝炎導(dǎo)致88.7萬人死亡，大多死于并發(fā)癥(包括肝硬化和肝細(xì)胞癌)[5]。雖然以前的研究已經(jīng)提出慢性HBV感染可誘導(dǎo)腫瘤壞死因子抑制骨形成并增加骨吸收[6]，但是HBV感染與骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松性骨折之間的關(guān)系如何尚且缺乏相關(guān)研究。本研究是為了評(píng)估HBV感染與骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系，筆者通過回顧性分析2008年-2016年我院收治的10000例HBV感染患者的臨床資料，研究了HBV感染與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)關(guān)系，具體研究報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月-2016年1月在我院就診的10000例患者的臨床資料，其中2145例HBV感染者和2145例非HBV感染者分別被歸為研究組和對(duì)照組。HBV感染者的選擇包括從2008年1月-2016年1月診斷出的初始HBV感染患者(ICD-9-CM代碼070.20、070.22、070.30、070.32和V02.61)。研究對(duì)象的選擇過程見圖1，本研究獲得了我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

圖1 研究對(duì)象的選擇過程Fig.1 The selection of research objects

1.2 方法

選擇HBV感染者，包括從2008年1月-2016年1月診斷出的初始HBV感染患者(ICD-9-CM代碼070.20、070.22、070.30、070.32和V02.61)。將HBV感染診斷日期定義為指示日。筆者選擇診斷沒有HBV感染的對(duì)照組，對(duì)照組的指示日與匹配的HBV感染患者相同，選擇時(shí)隨機(jī)分配。本研究中骨質(zhì)疏松癥由單獨(dú)的骨質(zhì)疏松癥(ICD-9-CM 733.0)和骨質(zhì)疏松性骨折(ICD-9-CM 733.1)組成。排除患有骨質(zhì)疏松癥和丙型肝炎病毒感染史(ICD-9-CM編碼70.41、070.44、070.51和070.54)的患者在指示日之前診斷的患者以及臨床信息不全的患者。HBV感染患者和對(duì)照組以1∶1的比例匹配。本研究中的混雜因素根據(jù)2011年日本“骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療指南”確定[7]，筆者采用邏輯回歸方法，通過基于基線變量估計(jì)分配概率，計(jì)算每位患者的傾向評(píng)分，包括年齡、性別、糖尿病合并癥(ICD-9-CM代碼250)、高血壓(ICD-9-CM代碼401-405)、高脂血癥(ICD-9-CM代碼272)、心力衰竭(ICD-9 -CIC代碼428)、中風(fēng)(ICD-9-CM代碼430-438)、肥胖癥(ICD-9-CM代碼278)、肝硬化(ICD-9-CM代碼571.2、571.5和571.6)、慢性腎臟疾病(ICD-9-CM代碼585)和甲狀腺疾病(ICD-9-CM代碼240-242、244-246)，類固醇藥物、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor， PPI)、華法林、阿司匹林和雌激素替代療法，使每個(gè)HBV感染患者與對(duì)照組分配的概率一致。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0軟件，計(jì)數(shù)資料的表示方法為(n/%)，組間統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用χ2檢驗(yàn)，單變量和多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用于評(píng)估HBV感染對(duì)骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的影響的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio， HR)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。多變量模型同時(shí)根據(jù)年齡、性別、糖尿病合并癥、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、肝硬化、慢性腎臟疾病、甲狀腺疾病和類固醇，PPI、華法林、阿司匹林和雌激素的藥物同時(shí)進(jìn)行調(diào)整替代療法。通過Kaplan-Meier生存曲線估計(jì)調(diào)整功能的疾病特異性累積發(fā)生率。使用似然比檢驗(yàn)來測(cè)試HBV感染組和對(duì)照組之間累積發(fā)病率曲線的差異，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

研究組和對(duì)照組的年齡、性別、合并癥以及藥物使用分布等一般資料之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 研究組和對(duì)照組的一般資料比較(n/%)Table 1 Comparison of general information between the study group and the control group (n/%)

2.2 骨質(zhì)疏松癥相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素

感染HBV病毒和未感染HBV病的患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率分別為0.28%和0.26%，調(diào)整年齡、性別、合并癥、藥物治療等因素后骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)為1.15(1.02～1.27)。65歲以上的HBV感染患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率較高(1.57/100人年)，骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而上升。女性骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)高于男性，風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)為2.94(2.65～3.24)。此外，肝硬化和阿司匹林的使用也與骨質(zhì)疏松的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)分別為1.59(1.23～2.14)和1.11(1.03～1.20)。骨質(zhì)疏松癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在50歲以上的婦女中顯著增加，雌激素替代治療后骨質(zhì)疏松癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低，詳見表2。

2.3 HBV感染患者與無HBV感染者測(cè)定骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比的Cox模型

HBV感染引起的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而降低，對(duì)于年齡≤49歲的患者，HBV感染患者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無HBV感染者，風(fēng)險(xiǎn)比為1.43(1.17～1.72)。HBV感染患者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)高于女性HBV感染者，風(fēng)險(xiǎn)比為1.20(1.04～1.35)。HBV感染引起的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)隨著合并癥的發(fā)生而降低，有合并癥的風(fēng)險(xiǎn)比為1.02(0.90～1.17)，無合并癥的風(fēng)險(xiǎn)比為1.26(1.08～1.49)。HBV感染患者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)高于類固醇和雌激素替代治療藥物比較組。然而，在沒有使用骨質(zhì)疏松癥相關(guān)藥物的患者中，由HBV感染引起的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)普遍較大，詳見表3。

2.4 HBV感染者和非HBV感染者骨質(zhì)疏松癥(骨質(zhì)疏松性骨折)的危險(xiǎn)因素比較

研究顯示，HBV感染患者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)高于無HBV感染者，風(fēng)險(xiǎn)比為1.14(1.02～1.26)。HBV感染與骨質(zhì)疏松性骨折之間的關(guān)聯(lián)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

3 討論

研究顯示，我國(guó)HBV的感染率達(dá)60%，慢性攜帶者僅1.2億左右，原因可能包含以下幾點(diǎn)：(1)病毒感染早期被免疫系統(tǒng)清除；(2)部分感染HBV的人僅感染了HBsAg，并未感染HBV的DNA；(3)HBV的DNA整合到了人的DNA中[8]。文獻(xiàn)資料顯示，大多數(shù)亞洲HBV感染患者在出生或兒童期獲得感染，男性易感染HBV[9]。本研究結(jié)果顯示，HBV感染高峰年齡在49歲以前(71.98%)，然后HBV感染的年齡分布隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸下降，與相關(guān)研究結(jié)果一致[10]。本研究中HBV感染組患者的平均年齡為(43.12±12.34)歲，HBV感染者男性占58.88%。對(duì)于年齡≤49歲的患者，HBV感染引起的骨質(zhì)疏松癥的年齡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)最大。這個(gè)發(fā)現(xiàn)可以解釋為老年患者其他與骨質(zhì)疏松相關(guān)的危險(xiǎn)因素的流行率更高，這也降低了HBV感染對(duì)骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的作用[11]。

表2 OP相關(guān)危險(xiǎn)因素及其發(fā)生率

注：HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間；HBV=乙型肝炎病毒；PPI=質(zhì)子泵抑制劑。

表3 HBV感染患者與無HBV感染者測(cè)定骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比的Cox模型Table 3 Cox model for the risk of osteoporosis in patients with HBV infection and without HBV infection

注：HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間；HBV=乙型肝炎病毒；PPI=質(zhì)子泵抑制劑。

表4 HBV感染者和非HBV感染者骨質(zhì)疏松癥(骨質(zhì)疏松性骨折)的危險(xiǎn)因素比較Table 4 Comparisons of hazard ratios between patients with and without HBV infection for osteoporosis (or osteoporotic fracture)

注：HR=風(fēng)險(xiǎn)比。

Byrne等[9]探討研究了美國(guó)HBV感染與髖部骨折之間的聯(lián)系，但沒有討論骨質(zhì)疏松癥發(fā)展。他們的研究結(jié)果顯示，即使沒有晚期肝臟疾病，慢性HBV感染也會(huì)增加患者髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，無論是黑人、白人還是西班牙裔HBV感染患者髖部骨折發(fā)生率高于非HBV感染患者。然而，本研究并未觀察到HBV對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的不良影響。HBV感染患者往往具有更多的合并癥，包括糖尿病、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、肥胖、肝硬化、慢性腎臟疾病和甲狀腺疾病等，其機(jī)制可能是HBV相關(guān)的代謝綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化[12]。盡管HBV感染與骨質(zhì)疏松癥的幾種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之間存在關(guān)聯(lián)，但調(diào)整年齡、性別和糖尿病合并癥、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、肝硬化、慢性腎臟疾病、甲狀腺疾病、類固醇藥物、PPI、華法林、阿司匹林和雌激素替代療法等后發(fā)現(xiàn)HBV感染患者中骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。通?？共《局委熤荒苡糜诰哂谢顒?dòng)性炎癥或肝硬化的HBV感染患者，這也會(huì)造成更加嚴(yán)重的肝損傷，這可能解釋了某些研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的抗病毒治療不能緩解骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。臨床上有研究結(jié)果顯示，單獨(dú)的HBV感染顯著增加了骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且風(fēng)險(xiǎn)并不小于HBV感染的肝硬化患者，且沒有HBV感染的肝硬化患者的骨質(zhì)疏松癥的相對(duì)危險(xiǎn)性高于HBV感染者，這可能是由于存在病毒無關(guān)性肝硬化，如酒精相關(guān)性肝硬化[15]。

本研究中的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，女性高于男性。本研究表明，當(dāng)女性年齡大于50歲時(shí)，骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，雌激素替代療法可以緩解骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥相一致，老年性骨質(zhì)疏松癥是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要病因。雌激素缺乏是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要原因，主要影響骨小梁，可以通過雌激素替代來阻止。雌激素可以抑制細(xì)胞因子的分泌，如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子，阻斷破骨細(xì)胞的發(fā)育[16]。據(jù)報(bào)道，骨丟失速度從每年0.5%增加到1.0%，更年期前絕經(jīng)期為每年2.5%～5%，絕經(jīng)后3～6年最高[17]。老年性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制可能是由于骨皮質(zhì)和小梁骨中骨礦物質(zhì)密度的降低，鈣吸收受損和腎功能損失增加導(dǎo)致血清甲狀旁腺激素增加以及骨吸收受損。另外，阿司匹林對(duì)骨密度的影響尚未確定，一些研究表明阿司匹林通過選擇性抑制環(huán)加氧酶2活性降低骨丟失[18]。然而，一些研究表明，阿司匹林可以抑制軟骨細(xì)胞分化和增加成骨細(xì)胞的凋亡[19]。

HBV感染與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)聯(lián)可能存在相同的危險(xiǎn)因素。通過本研究可以推斷，這些患者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)增加可能是受到HBV感染的影響，因?yàn)樵诒狙芯恐幸呀?jīng)大大降低了其他對(duì)骨質(zhì)疏松癥可能造成的影響。HBV感染引起的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而降低，因?yàn)槔夏昊颊吖琴|(zhì)疏松相關(guān)危險(xiǎn)因素的患病率較高，本研究也排除了基線合并癥患者，以確保本研究的有效性。研究結(jié)果顯示HBV感染與骨質(zhì)疏松癥之間可能存在因果關(guān)系，這表明HBV感染是骨質(zhì)疏松癥的可能危險(xiǎn)因素，且HBV感染可能比傳統(tǒng)的與骨質(zhì)疏松相關(guān)的危險(xiǎn)因素(如老齡化和女性)更重要。HBV感染與年齡對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的影響減少可能是因?yàn)榇蟛糠諬BV感染是在出生或兒童期獲得的，因此，大部分HBV感染的患者處于慢性HBV感染的非活動(dòng)期，由于病毒載量低而并不嚴(yán)重。另外，骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)不能簡(jiǎn)單地由骨密度決定，還可以通過其他因素(如運(yùn)動(dòng)不穩(wěn)定性)影響，這可能會(huì)降低HBV感染對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的影響。

關(guān)于HBV感染與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制可能包括HBV相關(guān)的慢性炎癥和HBV相關(guān)性失代償性肝病[20]。首先，慢性HBV感染可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子-α、白介素-1和白細(xì)胞介素-6，其增加核因子κB配體的受體激活劑以刺激破骨細(xì)胞發(fā)生和骨吸收[21]。此外，腫瘤壞死因子-α可以抑制成骨細(xì)胞分化并促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡。上述炎性細(xì)胞因子的綜合作用是由慢性HBV感染引起的骨質(zhì)疏松癥的主要原因，其可導(dǎo)致骨形成減少和骨吸收增加，以降低骨礦物質(zhì)密度[22]。

本研究是首次基于大規(guī)模人群的研究，以評(píng)估HBV感染與骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，本次研究從橫向和縱向兩個(gè)方面進(jìn)行研究，取得了比較理想的結(jié)果。然而本研究也有些不足之處。首先，本研究并未研究清楚骨骼健康、生物化學(xué)和病毒血癥狀態(tài)之間的聯(lián)系。其次，本研究無法充分確定與骨質(zhì)疏松相關(guān)的生活方式因素。因此，筆者調(diào)整了糖尿病、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、肥胖、肝硬化、慢性腎臟疾病和甲狀腺疾病等合并癥，以及類固醇、PPI、華法林、阿司匹林和雌激素替代療法的藥物。另外，本研究無法驗(yàn)證基于放射照相或光密度測(cè)定的骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松性骨折的診斷。因此，骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)診斷依據(jù)ICD-9編碼，按照臨床標(biāo)準(zhǔn)(如X光或骨密度測(cè)定法)由相關(guān)醫(yī)師進(jìn)行檢查。本研究中使用的骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折的診斷和編碼應(yīng)該是相對(duì)可靠的。最后，許多沒有癥狀的患者如果從未接受過這種檢查，可能不會(huì)被診斷為HBV感染。然而，這種錯(cuò)誤分類可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)照組骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)升高，因此HBV感染引起的骨質(zhì)疏松癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上應(yīng)該大于本研究。此外，本研究中無法確定HBV感染與骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)展之間的時(shí)間關(guān)系。

綜上所述，HBV增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，但HBV感染可能比其他危險(xiǎn)因素影響較小。此外，本研究中HBV對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折無影響。