歐陽輝 何雪常 沈龍彬 周毅 李朝霞 陳卓銘

1. 暨南大學附屬第一醫(yī)院康復科，廣東 廣州 510630 2. 暨南大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科，廣東 廣州 510630

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性侵蝕性關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，好發(fā)于60歲以上老年人及絕經后的女性。在RA疾病過程中，除了炎癥導致全身多關節(jié)的受損外，還可能有許多伴發(fā)病/并發(fā)病的發(fā)生，而伴發(fā)病/并發(fā)病可能是危害中老年人健康的主要問題之一。在臨床診治中，往往只重視RA疾病本身的治療，而忽略了其伴發(fā)病/并發(fā)病的預防與處理。骨質疏松(osteoporosis，OP)是RA常見的伴發(fā)病之一，其原因可能與炎癥及增齡等導致的受累關節(jié)局部骨破壞、全身骨代謝異常[1-2]相關，常常造成患者疼痛、關節(jié)功能障礙、高骨折率及高致殘率，嚴重影響患者的生活質量和增加社會家庭的經濟負擔[3]。RA伴發(fā)OP患者的管理是目前中華醫(yī)學會風濕病學會與康復學會重點強調的工作之一，在運動防治骨質疏松專家共識中[4]，針對OP的防治給出了個性化的運動處方。本文擬從我院初診RA患者的骨密度、骨代謝狀況、健康宣教、運動頻率等臨床因素進行分析，探討運動治療對RA伴發(fā)OP患者的重要性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

45例RA患者均為2015年8月至2016年7月在暨南大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科首次住院患者，其中男4例，女41例；年齡34～82歲，平均(61.6±11.0)歲，病程0～30年，平均(9.6±8.2)年。RA診斷符合2010年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)/歐洲抗風濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)的RA分類標準[5]，骨質疏松診斷標準參照1994年世界衛(wèi)生組織制定的骨質疏松診斷標準，并結合1999年中國老年學學會骨質疏松委員會診斷學科組提出的骨質疏松診斷標準建議值[6-7]。排除其他疾病所導致的繼發(fā)性骨質疏松，如糖尿病、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、腎臟疾病等；無Cushing綜合征；無糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)以及其他急性并發(fā)癥；未使用雌激素或選擇性雌激素受體調節(jié)劑、氟化物、抗癲癇藥物等影響骨代謝的藥物，無卵巢切除及長期臥床病史，無吸煙、飲酒史，無嚴重肝腎功能損害。45例RA患者中符合OP診斷的患者21例。收集患者臨床一般資料，包括年齡、性別、病程、超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、RA疾病活動性評分(disease activity score in 28 joints，DAS28評分)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic cirullinated peptide antibodies，抗CCP抗體)；骨密度(bone mineral density，BMD)值包括全身BMD、全身BMD T值(即參考均值的標準差)、腰椎BMD、腰椎BMD T值、股骨頸BMD、股骨頸BMD T值；骨代謝指標包括血清β-膠原降解產物(β-C-terminal telopeptide region of collagen type1，β-CTX)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(I pro collagen N-terminal pro peptide，PINP)、血清骨鈣素(osteocalcin，OC)、血清25羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]；電話回訪了解患者有無接受健康宣教、康復訓練指導及日常運動情況。

1.2 骨密度測定

采用美國GE公司Lunar iDXA雙能X線骨密度儀，測量全身、腰椎L1～4前后位、雙側股骨近端(包括股骨頸、Ward’s三角、大轉子)BMD。骨質疏松診斷標準以1994年世界衛(wèi)生組織制定的骨質疏松診斷標準，結果用骨密度(g/cm2)和T值表示。骨質疏松癥判斷標準：參照中國人骨質疏松癥推薦診斷標準，與同年齡、同性別健康人比較，T值≥-1.0為正常，-1.0

1.3 骨代謝標志物的測定

抽取患者清晨空腹靜脈血10 mL，送金域醫(yī)學檢驗中心檢驗。采用放射免疫法測定OC、25(OH)D水平，酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)測定血清β-CTX、PINP水平，透射比濁法測定CRP水平。

1.4 運動狀況評定

按照運動防治骨質疏松專家共識[4]中骨質疏松防治的有氧運動頻率建議，運動情況分為2類。(1)經常運動：經常參與戶外體育運動，包括散步、慢跑、跳舞、游泳、爬山、太極操、球類等有氧運動，運動時間每次達到1 h，每周4次以上；(2)不運動：較少參加戶外體育活動，每日以室內居家等日?；顒訛橹鳎瑧敉怏w育運動時間每次小于30 min，每周小于1次。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 RA患者骨密度檢測結果

按BMD值分為骨量正常、骨量減少、骨質疏松3組，45例RA患者中，骨量正常者11例，占24.44%；伴發(fā)骨質疏松21例，發(fā)生率46.67%；伴發(fā)骨量減少13例，發(fā)生率28.89%。3組患者的全身、腰椎、股骨頸的BMD及T值的變化均呈現(xiàn)逐漸下降趨勢，組內兩兩比較顯示，骨量減少組及骨質疏松組的腰椎及股骨頸的BMD均比全身BMD低(P<0.01)，股骨頸BMD均比腰椎BMD低(P<0.01)，腰椎T值均比全身T值低(P<0.05)，骨質疏松組股骨頸T值比腰椎T值低(P<0.01)，見表1。

表1 各組RA患者各部位的BMD及T值變化

注：與全身BMD比較，aP<0.01；與腰椎BMD比較，bP<0.01；與全身T值比較，cP<0.05，與腰椎T值比較，dP<0.01。

2.2 臨床相關因素對RA患者BMD的影響

將可能影響RA患者BMD的臨床相關影響因素性別、年齡、病程、抗CCP抗體、hs-CRP、ESR、DAS28評分進行分組，分別比較各項因素對患者各部位的BMD及T值的影響。結果顯示，性別、抗CCP抗體、hs-CRP、ESR組比較BMD水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；年齡≤65歲組的全身BMD水平高于年齡>65歲組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；病程≤0.5年組的全身BMD及T值、腰椎BMD及T值、股骨頸BMD均高于病程>0.5年組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)； DAS28評分<2.6分組的股骨頸T值高于DAS28評分≥2.6分組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 臨床相關因素對 RA患者骨代謝指標的影響

將臨床相關影響因素分組分別與各骨代謝指標比較。結果顯示，性別、hs-CRP、ESR組比較各骨代謝指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；年齡≤65歲組的β-CTX、PINP、OC均高于年齡>65歲組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01，P<0.05)；病程≤0.5年組的β-CTX高于病程>0.5年組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；抗CCP抗體陽性組的β-CTX、PINP、OC水平均高于陰性組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；DAS28評分<2.6分組的25(OH)D水平高于DAS28評分≥2.6分組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 臨床相關因素對RA患者BMD的影響Table 2 The influence of clinical factors on BMD in RA

注：*P<0.05，**P<0.01。

表3 臨床相關因素對RA患者骨代謝指標的影響

注：*P<0.05，**P<0.01。

2.4 運動頻率對RA伴OP患者的BMD及骨代謝指標的影響

電話回訪RA患者接受健康宣教的情況，接受過健康宣教、康復訓練指導的患者有33.33%(15/45)。將21例RA伴骨質疏松患者按運動狀況的不同分為經常運動組與不運動組，并比較其各部位BMD值、T值、骨代謝指標是否有差異。結果顯示，經常運動組的全身BMD及T值、腰椎BMD及T值、PINP、OC均比不運動組高(P<0.05)，見表4。

表4 運動頻率對RA伴OP患者的BMD及骨代謝指標的影響Table 4 The effect of exercise frequency on BMD and bone metabolism in RA

注：*P<0.05，**P<0.01。

2.5 RA伴OP患者骨代謝指標與臨床相關因素、BMD及運動頻率的相關分析

將21例RA伴OP患者臨床相關因素、BMD及運動頻率與骨代謝指標作Spearmans等級相關分析，結果顯示，β-CTX與抗CCP抗體呈正相關(P<0.01)；PINP與經常運動呈正相關(P<0.05)；血清OC與經常運動呈正相關(P<0.05)，見表5。

表5 RA伴OP患者骨代謝指標與臨床相關因素、BMD及運動頻率的等級相關分析

注：*P<0.05，**P<0.01。

2.6 RA伴OP患者臨床相關因素及運動頻率的多元線性回歸分析

用多元線性回歸的逐步回歸法篩選21例RA伴OP患者全身BMD T值的影響因素，引入和剔除變量的檢驗水準分別為0.10和0.15，結果顯示，全身BMD T值受血清25(OH)D水平及運動頻率影響明顯，隨著血清25(OH)D水平及運動頻率的提高，全身BMD T值呈增加趨勢，見表6。

表6 RA伴OP患者全身BMD T值多元線性回歸分析Table 6 Multiple linear regression analysis of BMD T-score of the whole body in RA with OP patients

3 討論

BMD檢測是評價骨質疏松的金標準，目前臨床常常將BMD與骨代謝指標的測定結合分析，以預測骨量的丟失率、骨折風險性、抗骨質疏松藥物療效及早期干預措施的制定[12]。骨代謝標志物是一類能夠反映炎性關節(jié)炎骨吸收與骨形成的動態(tài)變化的指標，在炎癥發(fā)生的1～3個月即可出現(xiàn)異常。包括骨吸收指標β-CTX，骨形成指標PINP、OC、25(OH)D。β-CTX是Ⅰ型膠原降解產物，當骨吸收與骨形成解藕聯(lián)時，其升高提示骨破壞加快；PINP反映Ⅰ型膠原的合成速度，升高提示新骨合成速度加快；OC是骨組織內非膠原骨蛋白的主要成分，反映成骨細胞的活性；當骨形成與骨吸收耦聯(lián)時，3者的升高提示骨轉換活躍[13]。25(OH)D代表體內維生素D的水平，在骨的吸收和形成代謝過程中起著雙向調節(jié)作用[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體陽性組β-CTX、PINP、OC均高于陰性組，且RA伴OP患者抗CCP抗體與β-CTX、PINP呈正相關，抗CCP抗體是RA炎癥與活動性指標，是骨侵蝕預后不良的危險因素之一，提示在RA炎癥活動期骨破壞和骨形成都活躍，屬于高轉換型骨代謝狀況。這與王文嬌等[15]的研究結果一致，而與高潔等[8]發(fā)現(xiàn)RA合并OP患者骨代謝表現(xiàn)為骨吸收增加而骨形成不變或減少有不同。同時，從表3中可以觀察到，病程半年內組，β-CTX增高，年齡≤65歲組β-CTX、PINP高于年齡>65歲組，DAS28評分越低，25(OH)D越高，這些均提示在疾病早期、炎癥期，骨的破壞加快，年齡越小，骨破壞和骨形成都呈現(xiàn)活躍狀態(tài)，而隨著年齡的增長，骨破壞和骨形成均進入非活躍狀態(tài)，當RA處于穩(wěn)定狀態(tài)時，有利于骨的形成。這也提示當RA患者為穩(wěn)定期、65歲以上老年人群時，治療的重點可能更要早期關注骨破壞等骨代謝異常的問題，對年長RA患者要及早采取促進骨形成的干預措施。

有多項研究發(fā)現(xiàn)[8-11]，RA患者伴發(fā)OP的發(fā)生率較正常對照組高2倍，可達到23.6%～62.5%，RA早期即可出現(xiàn)骨量減少，骨質丟失隨著病程的延長而加重。本研究組骨質疏松及骨量減少的發(fā)生率分別為46.7%和28.9%，BMD及T值與病程及年齡相關，隨著病程的延長及年齡的增加，BMD逐漸降低。BMD降低的部位以腰椎及股骨頸最為明顯，這兩個部位是臨床中骨折的好發(fā)部位。同時，股骨頸的T值大小與DAS28評分的高低相關，T值隨著RA疾病活動性增高而降低，提示RA患者骨量的丟失可能與疾病活動性相關。因此，臨床中要控制好RA疾病本身的炎癥，炎癥的控制有利于減少骨量的丟失，要早期關注RA患者腰椎、股骨頸等易骨折部位的骨密度。本研究表2、表3中顯示，hs-CRP、ESR對BMD及骨代謝指標的變化差異無統(tǒng)計學意義，其可能原因為二者對反映BMD及骨代謝指標不敏感或特異性不高。這與高潔等[8]研究發(fā)現(xiàn)反映RA疾病活動性的臨床、生物學參數(shù)、炎癥及放射學改變對評價其骨改變缺少敏感性、特異性的觀點相一致。

促進骨形成的干預措施除了促骨形成藥物治療外，還有運動療法。大量的臨床和動物實驗研究[16-18]都證實了長期有氧運動及抗阻運動能改善骨生物力學，有效減少骨量流失，有利于骨形成和BMD的提高。而運動對RA伴發(fā)骨質疏松的防治研究未見報道。在實際工作中，RA患者確診后，往往會因為疼痛、關節(jié)活動受限、焦慮、家庭及社會環(huán)境的因素、缺乏相關康復知識的教育，而出現(xiàn)不愿意運動、不敢運動、不知如何運動的現(xiàn)象。本組通過電話回訪發(fā)現(xiàn)，接受過康復指導的患者只有33.33%，通過對RA伴發(fā)OP患者的運動情況進行分析，發(fā)現(xiàn)經常運動患者的骨密度及骨形成指標明顯高于不運動者，且骨形成指標與經常運動呈正相關?；貧w分析也顯示全身BMD隨著血清25(OH)D水平及運動頻率的提高而呈增加趨勢，提示長期的有氧運動能促進RA伴OP患者的25(OH)D水平，從而有利于骨形成，提高BMD。

綜上所述，RA伴發(fā)OP的發(fā)病率高，骨密度與年齡、病程、DAS28評分、25(OH)D、運動頻率相關，其骨代謝狀態(tài)屬于高轉換型，在疾病早期、活動期、年齡<65歲者骨吸收和骨形成均加快。而對于穩(wěn)定期、年齡≥65歲RA伴OP患者的治療重點應是早期抗骨質疏松。運動可促進骨形成。臨床要重視健康宣教和康復指導，可根據(jù)骨代謝指標及BMD的變化，在內科治療的基礎上加強運動治療。

由于本研究是回顧性研究，只分析了運動頻率對RA伴OP患者的BMD及骨代謝指標的影響，下一步可根據(jù)運動防治骨質疏松專家共識建議，研究適合RA伴OP患者疾病特點的運動介入時機、運動方式、運動強度及運動頻率。