劉雙平， 伍偉平， 曾慶銓

解放軍第175醫(yī)院感染科，福建 漳州 363000

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)指臨床上出現(xiàn)較多因藥物本身或藥物代謝產(chǎn)物代謝不良，及可能由于患者個(gè)體的特殊導(dǎo)致對(duì)藥物的敏感性或機(jī)體耐受性降低所導(dǎo)致產(chǎn)生的肝臟損傷[1-2]。臨床中常用的藥物將近30 000種，目前已經(jīng)證明超過(guò)1 000種藥物可能引起DILI[3-4]。為探究DILI致病相關(guān)因素，選取解放軍第175醫(yī)院2013年6月至2017年6月DILI患者314例及314例對(duì)照病例的臨床資料進(jìn)行研究，以探討DILI致病相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料收集解放軍第175醫(yī)院2013年6月至2017年6月DILI患者314例作為觀察組及314例對(duì)照患者。觀察組男104例，女210例，年齡(33.6±3.1)歲(14～71歲)；對(duì)照組男108例，女206例，年齡(36.3±2.9)歲(17～75歲)；兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)條件一：連續(xù)2次檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>40 U/L(正常值上限ULN)，和/或總膽紅素(TB)>1倍 ULN。(2)條件二：?jiǎn)未螜z測(cè) ALT>2 倍ULN或TB>2倍ULN; 符合上述2 項(xiàng)內(nèi)容之一即可定義為肝損傷。

1.2.2 對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：利用配對(duì)病例對(duì)照研究，對(duì)照組樣本與病例組一樣，均來(lái)源于江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的數(shù)據(jù)庫(kù)中，并符合:(1)同一民族;(2)來(lái)源于同一地區(qū)(以市為單位);(3)年齡差不超過(guò)3歲;(4)藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)發(fā)生時(shí)間相差不超過(guò)2周。

1.3方法

1.3.1 相關(guān)因素的確定及賦值[6]：首先我們對(duì)所有納入研究的患者進(jìn)行相同的調(diào)查，確保調(diào)查的準(zhǔn)確性和獨(dú)立性，減少偶然誤差的發(fā)生。進(jìn)一步分析影響DILI致病的原因并根據(jù)此得出相應(yīng)的預(yù)防機(jī)制，根據(jù)大量文獻(xiàn)及基層調(diào)研，結(jié)合已知數(shù)據(jù)，制定出關(guān)于DILI致病的原因調(diào)查表，調(diào)查表內(nèi)容包括家族ADR病史、既往ADR病史、合并用藥、靜脈注射、抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、抗病毒藥、化學(xué)合成的抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗精神病藥、抗痛風(fēng)藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、抗腦血管病藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應(yīng)和免疫功能的藥物、主要作用于泌尿和生殖系統(tǒng)的藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)的藥物、主要作用于消化系統(tǒng)的藥物、激素及其相關(guān)藥物、皮膚科用藥、中成藥共計(jì)23項(xiàng)，這些指標(biāo)可能是影響DILI的原因，對(duì)其進(jìn)行賦值，是=1，否=0。

DILI與否是二分類(lèi)變量，即Y=0代表健康者，Y=1代表不健康者。目的是分析患病是否與我們認(rèn)定的23項(xiàng)指標(biāo)有相關(guān)性。

1.3.2 回歸分析：先進(jìn)行單因素分析，將單因素分析中篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，進(jìn)一步作多因素分析[7-8]，結(jié)果納入方程有n個(gè)指標(biāo)，這n個(gè)因素是去除混雜因素的影響因子，是DILI致病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-11]。

2 結(jié)果

2.1DILI致病原因單因素分析通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)，被測(cè)試者是否服用中成藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應(yīng)和免疫功能的藥物、抗結(jié)核藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥7項(xiàng)指標(biāo)是DILI的危險(xiǎn)因素(P<0.05,見(jiàn)表1)。

表1 DILI致病原因單因素分析結(jié)果Tab 1 The single factor analysis of causes of DILI 例數(shù)/%

2.2DILI致病原因多因素分析將經(jīng)單因分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7項(xiàng)指標(biāo)(中成藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應(yīng)和免疫功能的藥物、抗結(jié)核藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥)進(jìn)入到多因素分析顯示，這7項(xiàng)指標(biāo)均是DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但各指標(biāo)導(dǎo)致DILI的損傷程度有差異，其中中成藥影響最大(見(jiàn)表2)。

表2 DILI致病原因多因素分析Tab 2 Multiple factors analysis on the causes of DILI

2.3Spearman等級(jí)分析及相關(guān)性分析解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與主要影響變態(tài)反應(yīng)和免疫功能的藥物在條件二的關(guān)聯(lián)性不大，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。即解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與主要影響變態(tài)反應(yīng)和免疫功能的藥物對(duì)條件二的發(fā)生影響程度不大：其余各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)條件二均有影響(P<0.05)，且對(duì)各個(gè)因子的Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)差距并不大，即其余藥物對(duì)條件二的發(fā)生影響相當(dāng)，是影響藥物性肝損傷的重要原因；在對(duì)條件一的影響中，抗結(jié)核藥物與條件一無(wú)明顯的相關(guān)性(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 Spearman相關(guān)系數(shù)Tab 3 Spearman correlation coefficient

注：*P>0.05。

3 討論

DILI的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性，患者可能出現(xiàn)惡心、厭食、嘔吐等反應(yīng)。DILI的發(fā)作時(shí)間可能發(fā)生在治療后的前2個(gè)月內(nèi)，同時(shí)不排除治療過(guò)程中可能發(fā)生DILI。DILI對(duì)患者的生存及其生存質(zhì)量有著很大的影響，已經(jīng)成為了不可忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題[12-13]。

DILI的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可根據(jù)藥物在肝臟中的代謝特點(diǎn)進(jìn)行部分藥物造成DILI的機(jī)制研究。肝臟作為人體代謝的重要器官之一，絕大部分藥物在服用后在肝臟內(nèi)代謝，在藥物的代謝過(guò)程中可能因過(guò)氧化導(dǎo)致對(duì)肝臟的損傷，但這種損傷也是由不同個(gè)體對(duì)藥物的耐受性及敏感性所決定[14]。同時(shí)，部分藥物在代謝過(guò)程中可能產(chǎn)生有毒物質(zhì)，從而對(duì)肝臟造成損傷。有些藥物在此代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷，通常而言造成DILI的途徑主要包括兩種：一是藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用；二是患者機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)。但目前而言，何類(lèi)藥物造成DILI的可能性較大，仍有待進(jìn)一步研究。本文基于單因素、多因素分析，就DILI致病相關(guān)因素進(jìn)行探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者是否服用中成藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應(yīng)和免疫功能的藥物、抗結(jié)核藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥7項(xiàng)指標(biāo)與被測(cè)試者是否患有DILI有相關(guān)性；而在多因素分析中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)OR值的大小依次為中成藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應(yīng)和免疫功能的藥物、抗結(jié)核藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，說(shuō)明不同藥物導(dǎo)致DILI的損傷程度不一致，其中中成藥影響最大,服用中成藥的患者，可能較重。在各項(xiàng)指標(biāo)與2個(gè)因子和綜合得分的相關(guān)分析中，發(fā)現(xiàn)7項(xiàng)指標(biāo)對(duì)DILI影響的方面不同，所以我們把這些因素與2項(xiàng)因子和綜合得分用作Spearman相關(guān)分析。我們認(rèn)為不同藥物可能導(dǎo)致的癥狀不一致，需要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行考慮。

綜上所述，臨床治療中應(yīng)警惕中成藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應(yīng)和免疫功能的藥物、抗結(jié)核藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的使用，合并使用藥物時(shí)要注意藥物之間的相互作用，必要時(shí)可對(duì)患者的肝功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，避免或減少DILI的發(fā)生，具有臨床推廣價(jià)值。