朱志剛，汪順利

(重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,重慶408400)

腦梗死是一種因局部血流障礙而導(dǎo)致的腦組織缺血壞死性疾病，是神經(jīng)內(nèi)科最常見(jiàn)的疾病之一，致死率和致殘率極高，造成了嚴(yán)重的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)財(cái)富損失[1]。隨著我國(guó)國(guó)民生活水平的逐步提高及人口老齡化加重，其發(fā)生率逐年增高[2]。腦梗死除了致殘和致死外，其遠(yuǎn)期并發(fā)癥如血管性癡呆[3,4]、卒中后抑郁[5,6]等也嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，預(yù)測(cè)其遠(yuǎn)期并發(fā)癥并進(jìn)行早期臨床干預(yù)具有十分積極作用。然而，現(xiàn)有的診斷性檢查并不能較好的早期預(yù)測(cè)腦梗死患者遠(yuǎn)期認(rèn)知功能減退，有些早期征象似乎能夠預(yù)測(cè)血管性癡呆的發(fā)生但并未被明確驗(yàn)證。尋找腦梗死后血管性癡呆的早期生物標(biāo)志物能更好地指導(dǎo)疾病的治療，為進(jìn)一步探討發(fā)病機(jī)制提供重要臨床依據(jù)。

血清中的膽堿酯酶主要在肝臟中合成并釋放入血，可以反映肝臟合成能力[7]，目前臨床上廣泛應(yīng)用于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒及慢性肝病病情評(píng)估[8]。已有研究證實(shí)血清膽堿酯酶活性在急性腦梗死患者中顯著下降，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[9,10]，能夠預(yù)測(cè)一年死亡率[11]。然而其與腦梗死后發(fā)生的認(rèn)知障礙的相關(guān)關(guān)系尚未見(jiàn)諸報(bào)道，本研究首次對(duì)初發(fā)腦梗死患者進(jìn)行隨訪，報(bào)道了急性期血清膽堿酯酶活性對(duì)腦梗死后繼發(fā)血管性癡呆的預(yù)測(cè)作用。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

1.1.1急性腦梗死患者 本研究連續(xù)納入從2015年4月至2016年4月在我院住院治療的急性腦梗死患者，具體納入和排除標(biāo)準(zhǔn)如下所示。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有納入研究的患者的診斷均符合《2010年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》[12]；②納入研究時(shí)均未給予能影響膽堿酯酶活性的藥物，如抗膽堿能藥物、膽堿酯酶抑制劑、他汀類藥物、阿司匹林、硝酸酯類藥物、2型組胺受體拮抗劑或銀杏等中藥制劑[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)[14]：①既往有腦梗死、腦出血、腦外傷、癲癇、認(rèn)知障礙及顱內(nèi)腫瘤等病史；②納入研究時(shí)合并有嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病如腫瘤、心力衰竭、呼吸衰竭、肝臟衰竭、腎臟衰竭和感染等；③不配合的患者。

1.1.2對(duì)照組 納入同期在我科因其他疾病住院治療的輕微癥狀患者作為對(duì)照組，主要包括眩暈、頭昏等疾病，且常規(guī)檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。對(duì)照組既往沒(méi)有急性腦梗死或疑似病史，也沒(méi)有合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病。本研究由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與研究的所有研究對(duì)象對(duì)研究項(xiàng)目知情并簽署知情同意書。

1.2臨床資料

搜集整理所有研究對(duì)象的一般臨床資料，如人口學(xué)信息、合并癥及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，采用NIHSS評(píng)分評(píng)估患者入院時(shí)疾病嚴(yán)重程度。

1.3膽堿酯酶活性檢測(cè)

所有納入的研究對(duì)象在入院時(shí)采集空腹靜脈血約5 ml置于不含抗凝劑的采集管中，低溫下靜置10分鐘后再以3 000 rpm離心10分鐘，吸取上清。膽堿酯酶活性由我院檢驗(yàn)科完成檢測(cè)，檢測(cè)過(guò)程使用COBAS INTEGRA700分析儀并采用比色法進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒購(gòu)買自羅氏診斷(產(chǎn)品分類編號(hào)：CHE試劑)，所有實(shí)驗(yàn)操作均根據(jù)廠家提供的說(shuō)明書完成。

1.43月后隨訪

發(fā)病后3個(gè)月左右對(duì)所有腦梗死患者進(jìn)行隨訪，采用改良的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評(píng)估患者神經(jīng)功能，mRS<3提示預(yù)后良好，mRS≥3分提示預(yù)后不良[15]；采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評(píng)估患者認(rèn)知情況，當(dāng)MMSE<17提示患者合并有血管性癡呆[16]。

1.5統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)過(guò)程均使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)包完成，繪圖使用GraphPad Prism 5制作。在比較各組臨床資料時(shí)，分類變量以百分比(%)表示并采用卡方檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)性變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示并采用student t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析。采用Pearson相關(guān)分析探索膽堿酯酶活性與NIHSS評(píng)分的相關(guān)關(guān)系。采用ROC曲線來(lái)探索血清膽堿酯酶活性對(duì)于血管性癡呆的早期預(yù)測(cè)作用，確定最佳判別值以及敏感度和特異度。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水平均為雙尾P<0.05[17]。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料

本研究總共納入了104例急性腦梗死患者和96例正常對(duì)照組。所有研究對(duì)象的一般臨床資料如表1所示，兩組患者在性別及年齡上均未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與對(duì)照組相比，急性腦梗死患者高血壓和糖尿病發(fā)病率較高(P<0.01)，急性腦梗死患者總膽固醇和甘油三酯也明顯增高(P<0.01和<0.05)。而血清膽堿酯酶活性明顯降低(P<0.01)，與既往研究結(jié)果相一致[10]。

表1 急性腦梗死患者與正常對(duì)照組一般臨床資料的比較

ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；TC，總膽固醇；TG，甘油三酯。

2.2血清膽堿酯酶活性與病情和預(yù)后的關(guān)系

在所有納入研究的104例急性腦梗死患者中， Pearson相關(guān)關(guān)系提示血清膽堿酯酶活性與疾病急性期NIHSS評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.700，P=0.000)，與既往研究一致[9]。發(fā)病3個(gè)月后對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，其中失訪6例，失訪率5.77%，因各種原因死亡7例，全因死亡率約為6.7%。與預(yù)后良好患者相比，預(yù)后不良組血清膽堿酯酶活性顯著降低(5703±226.6 versus 7373±138.4 IU/L)，P<0.01。

2.3血清膽堿酯酶活性對(duì)繼發(fā)血管性癡呆的早期預(yù)測(cè)作用

在所有隨訪的91例患者中，16例患者符合血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，約占17.6%，與既往研究結(jié)果相一致[18]。血管性癡呆和非癡呆組患者的一般臨床資料如表2所示，兩組患者在性別、年齡等因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與非癡呆組相比，血清膽堿酯酶活性在血管性癡呆組顯著下降(5819.94±614.42 versus 7361.31±1143.36 IU/L，P=0.000)。血清膽堿酯酶活性對(duì)繼發(fā)血管性癡呆的遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)ROC曲線如圖1所示，其曲線下面積0.92，最佳判別值為6458 IU/L，此時(shí)敏感度和特異度分別是93.8%和85.3%。

表2 血管性癡呆與非癡呆患者一般臨床資料比較

Non-PSD，卒中后非癡呆；PSD，血管性癡呆；ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；TC，總膽固醇；TG

圖1 血清膽堿酯酶活性在早期預(yù)測(cè)血管性癡呆時(shí)的ROC曲線

3 討論

膽堿酯酶是一種催化?；憠A水解的糖蛋白，包括乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶兩大類，在血液中的主要成分為肝臟合成的丁酰膽堿酯酶[19]。血清膽堿酯酶活性在臨床上廣泛應(yīng)用，主要用于評(píng)估有機(jī)磷農(nóng)藥中毒程度和肝臟合成功能。在科學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)血清膽堿酯酶活性與多種疾病相關(guān)，廣泛應(yīng)用于多種疾病的生物標(biāo)志物研究。有研究發(fā)現(xiàn)其與急性腦梗死病情及預(yù)后均密切相關(guān)[9,10]，與認(rèn)知障礙性疾病如阿爾茲海默病[20]和血管性癡呆[21]也密切相關(guān)。而其在急性腦梗死中對(duì)繼發(fā)血管性癡呆的早期預(yù)測(cè)作用尚未見(jiàn)諸報(bào)道。

在本研究中，與對(duì)照組相比，急性腦梗死患者血清總膽固醇和甘油三酯含量較高，高血壓及糖尿病等合并癥的發(fā)病率較高，基本符合急性腦梗死流行病學(xué)研究結(jié)果[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者血清膽堿酯酶活性顯著下降(6897.51±1346.79 versus 7782.38±1630.62 IU/L，P=0.000)，與神經(jīng)功能癥狀嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.700，P=0.000)[10]。其中的可能原因與機(jī)體膽堿能抗炎通路相關(guān)，腦梗死患者在發(fā)病時(shí)毒性代謝物增多、氧化應(yīng)激較重，從而導(dǎo)致乙酰膽堿代償性增高以發(fā)揮抗炎作用，膽堿酯酶活性則被相應(yīng)抑制。因此，其活性可間接反映炎癥反應(yīng)程度[22]。

有研究[21]顯示血管性癡呆患者血清膽堿酯酶活性明顯下降，本研究進(jìn)一步證實(shí)了這個(gè)結(jié)論。腦梗死發(fā)生后急性期患者即有明顯的膽堿酯酶活性下降，當(dāng)其活性低于6458 IU/L時(shí)，患者繼發(fā)血管性癡呆的概率顯著增高，其對(duì)血管性癡呆的預(yù)測(cè)敏感度和特異度分別達(dá)到93.8%和85.3%，非常適用于早期對(duì)繼發(fā)血管性癡呆的預(yù)測(cè)。有研究表明血清膽堿酯酶活性在血管性癡呆患者顯著增高，因此我們推斷腦梗死后患者膽堿酯酶活性的下降很可能呈慢性持續(xù)性，這種持續(xù)性的降低可能與梗死后錐體神經(jīng)元數(shù)量的減少有關(guān)，而錐體神經(jīng)元尤其是海馬區(qū)的神經(jīng)元參與認(rèn)知及情感功能[21]。然而，由于實(shí)驗(yàn)條件有限，我們并未開(kāi)展其相關(guān)機(jī)制研究，這有待于其他研究團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，腦梗死患者急性期血清膽堿酯酶活性明顯下降，與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，可以用于早期預(yù)測(cè)繼發(fā)性血管性癡呆的發(fā)生，能夠作為一種非常簡(jiǎn)單可行的生物標(biāo)志物在臨床上廣泛推廣。

作者簡(jiǎn)介：朱志剛，32歲，男，住院醫(yī)師，主要從事腦血管病的防治研究.