戚益銘

作者單位：浙江省立同德醫(yī)院腫瘤科（杭州 310001）

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKIs）是晚期非小細(xì)胞肺癌里程碑式的藥物，具有表皮生長因子受體（EGFR）突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受EGFR-TKIs治療后，中位總生存期得到了顯著的延長，已成為晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線用藥[1-2]。但是EGFR-TKIs存在諸多毒副作用，以皮疹最為常見，該不良事件的發(fā)生率高達(dá)79%～88%，常規(guī)西醫(yī)治療效果往往欠佳[3]。EGFR-TKI所致皮疹屬于藥疹的范疇，即為藥物性皮炎，中醫(yī)稱之為“中藥毒”、“藥毒疫”。中醫(yī)在皮膚病治療中有其獨(dú)特的優(yōu)勢，早在《素問》中就提出了“痤瘡皆肺氣內(nèi)郁所為”的思想，對(duì)皮疹的治療已有一定的認(rèn)識(shí)。為進(jìn)一步探尋中醫(yī)對(duì)EGFR-TKI相關(guān)皮疹的治法及用藥規(guī)律，筆者進(jìn)行了文獻(xiàn)研究?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 采用計(jì)算機(jī)檢索與人工檢索相結(jié)合的方法，利用中文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)、維普期刊網(wǎng)，選擇期刊全文，采用高級(jí)檢索，以EGFR-TKI、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑、皮疹、皮膚不良反應(yīng)、中藥、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合等為檢索詞，按主題檢索，時(shí)間設(shè)置為自建庫至2017年9月1日，篩選有關(guān)文獻(xiàn)全文數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療EGFRTKI相關(guān)皮疹的臨床試驗(yàn)研究；（2）具有明確的處方及用量；（3）療效判定為有效；（4）數(shù)據(jù)資料確切、可靠。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述類文獻(xiàn)；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究類文獻(xiàn)；（3）一稿多投的文獻(xiàn)；（4）同一研究單位資料來源相同，經(jīng)分析整合，內(nèi)容重復(fù)者；（5）資料來源不明或與臨床實(shí)際情況明顯不符者；（6）只記錄自擬方名，無具體方藥的。

1.3 文獻(xiàn)分析方法 用全文內(nèi)容選取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，分析每篇文章的治法以及用藥規(guī)律。藥物名稱及性、味、歸經(jīng)規(guī)范參考“十一五”國家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[4]的相關(guān)內(nèi)容，對(duì)藥物名稱進(jìn)行規(guī)范處理，如蛇舌草轉(zhuǎn)化為白花蛇舌草、丹皮轉(zhuǎn)化為牡丹皮、生地轉(zhuǎn)化為生地黃等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件，數(shù)據(jù)應(yīng)用Frequencie法進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 證型分布 本研究共納入18篇文獻(xiàn)[5-22]，各文獻(xiàn)均表明中醫(yī)藥對(duì)治療EGFR-TKI相關(guān)皮疹有效。其中5篇文獻(xiàn)對(duì)EGFR-TKI相關(guān)皮疹進(jìn)行了辨證分型，且根據(jù)分型制定治則治法及施以方藥。辨證分型從虛實(shí)兩方面入手，主要可歸納為以下10個(gè)證型：風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型、胃熱型、熱盛傷陰型、血虛型、腎虛型、陰虛型、氣陰虛型、脾腎陽虛型。其中13篇未對(duì)EGFR-TKI相關(guān)皮疹進(jìn)行辨證分型，均施以同一方藥。

2.2 處方分布 綜合分析18篇納入文獻(xiàn)，共運(yùn)用17張基本處方（五味消毒飲在兩篇文獻(xiàn)中運(yùn)用）方名如下：疏風(fēng)解毒消疹方、加味枇杷清肺飲、涼血消風(fēng)散、荊防四物湯、“三兩三”、沙參麥門冬湯、五味消毒飲、消風(fēng)散聯(lián)合復(fù)方黃水、消疹散、養(yǎng)肺消疹方、益肺方、益氣通絡(luò)解毒方、益氣養(yǎng)陰方、銀翹散、自擬消疹湯、四物消風(fēng)散、養(yǎng)肺消疹湯。17張?zhí)幏揭宰詳M方、經(jīng)驗(yàn)方為主，經(jīng)方較少。

2.3 治法分布 中醫(yī)藥對(duì)EGFR-TKI相關(guān)皮疹的治法可分為祛邪及扶正兩方面，其中祛邪可概括為清熱、疏風(fēng)、涼血、祛濕、化痰、化瘀、解毒、理氣八法，扶正可概括為養(yǎng)陰、養(yǎng)血、補(bǔ)氣三法，單用祛邪者占44.4%，單用扶正者5.6%，攻補(bǔ)兼施者50.0%。見表1。

表1 18篇文獻(xiàn)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)皮疹的中醫(yī)治法分布

表2 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)皮疹的中醫(yī)治法高頻藥物的頻數(shù)分布

2.4 高頻藥物頻數(shù)分析 研究共納入論文18篇，涉及處方18張，共用藥192味次。出現(xiàn)頻次≥3次即視為高頻藥物，可見頻次最多者為生甘草，其次為金銀花、生地黃等。見表2。

2.5 高頻藥物分類分析 將用藥頻數(shù)≥3次的26種藥物按《中藥學(xué)》[4]分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，共獲有效數(shù)據(jù)117條，可分為解表藥、清熱藥、利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥、收澀藥、止血藥共6類，其中補(bǔ)虛藥又細(xì)分為補(bǔ)氣、補(bǔ)血、補(bǔ)陰藥。可見累積頻數(shù)最高的是清熱藥，共54頻次，其次為補(bǔ)氣藥、解表藥。見表3。

表3 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)皮疹的中醫(yī)治法高頻藥物分類頻數(shù)表

2.6 高頻藥物性味分析 對(duì)高頻藥物進(jìn)行藥性和藥味頻數(shù)分析，將“微溫”歸為“溫”，將“微寒”歸為“寒”，共獲藥性有效數(shù)據(jù)117條，其中藥性頻數(shù)最多為寒性藥物，累積78頻次。共獲藥味有效數(shù)據(jù)185條，其中藥味頻數(shù)最多為甘味藥，累積82頻次，藥味主要以甘、苦、辛為主。見表4。

表4 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)皮疹的中醫(yī)治法高頻藥物性味頻數(shù)表

2.7 高頻藥物歸經(jīng)分析 對(duì)高頻藥物進(jìn)行藥物歸經(jīng)分析，共獲歸經(jīng)有效數(shù)據(jù)318條，其中歸經(jīng)頻數(shù)最多為歸心經(jīng)的藥物，累積63頻次，其次為歸肝經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)的藥物。見表5。

3 討 論

《醫(yī)方類聚》云：“頭面者，諸陽之會(huì)，血?dú)饧人ィ瑒t風(fēng)邪易傷，故頭痛則生惡瘡，或生禿瘡，面上則有野黯、瘡痣、粉刺、酒渣之屬?！笨梢娦爸鶞?，其氣必虛，EGFR-TKI致皮疹多因患者素體稟賦不足，風(fēng)邪、熱邪、濕邪等邪氣內(nèi)侵，復(fù)因感受其藥物特殊之毒所致。梁翠微等[23]將該病分為風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型、陰虛型四種，其中治療多從疏風(fēng)清熱、清利濕熱入手。林麗珠以肺腎陰虛論皮疹本質(zhì)，將皮疹患者分為風(fēng)熱型、胃熱型、血熱型、陰虛型，認(rèn)為此類皮疹以陰虛血燥為本，毒邪外聚為標(biāo)，以衛(wèi)氣營血理論論其嚴(yán)重程度，治療多從補(bǔ)益肺腎、祛風(fēng)清熱、涼血潤燥入手[8]。但現(xiàn)有文獻(xiàn)大多報(bào)道醫(yī)者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于EGFR-TKI相關(guān)皮疹的中醫(yī)分型、治法及用藥少有系統(tǒng)性的研究。

表5 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)皮疹的中醫(yī)治法高頻藥物的歸經(jīng)分布

本研究通過對(duì)納入的18篇文獻(xiàn)進(jìn)行整理研究，結(jié)果顯示，EGFR-TKI相關(guān)皮疹的證型可分為風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型、胃熱型、熱盛傷陰型、血虛型、腎虛型、陰虛型、氣陰虛型、脾腎陽虛型10型，并以風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型為多見。相應(yīng)的治療方式有清熱、疏風(fēng)、涼血、祛濕、化痰、解毒、補(bǔ)氣、養(yǎng)血、養(yǎng)陰。結(jié)合用藥分類，可見用藥頻數(shù)最高的是清熱藥，其次為補(bǔ)虛藥、解表藥、利水滲濕藥等?？梢姮F(xiàn)代醫(yī)家辨證多基于“熱”、“虛”、“風(fēng)”、“毒”、“濕”五大病機(jī)，治療多以清熱疏風(fēng)為主，隨證輔以補(bǔ)益氣陰、涼血解毒、利水滲濕之法。風(fēng)熱證宜加用祛風(fēng)之藥，如蟬蛻、荊芥、防風(fēng)等；濕熱證宜加用利濕之藥，如白茅根、茯苓、蒼術(shù)等；血熱證宜加用涼血之藥，如生地黃、紫草、赤芍、丹皮等；久病重病者，多見氣陰兩傷，多加用麥冬、黃芪、天冬等補(bǔ)益氣陰之品。

研究結(jié)果所示，117種藥物出現(xiàn)頻次最多者為生甘草、金銀花。生甘草味甘性微寒，能補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，調(diào)和藥性，藥理研究[24-25]表明，甘草提取物及其黃酮類化合物、甘草酸等對(duì)變態(tài)反應(yīng)性皮膚病、皮膚腫瘤、病毒性皮膚病、色素沉著等皮膚病均有藥理活性，且甘草次酸、甘草黃酮、甘草甜素均有抗腫瘤作用。金銀花甘寒，能清熱解毒，疏散風(fēng)熱，《本草綱目》記載：“治一切風(fēng)濕氣，及諸腫毒、癰疽疥癬、楊梅諸惡瘡。散熱解毒?！眱伤幘鶠楦屎?，能清能補(bǔ)，符合本病“熱”、“虛”的本質(zhì)。結(jié)合處方用藥，可見諸醫(yī)家多用自擬方、經(jīng)驗(yàn)方治療本病，涉及古方如荊防四物湯、沙參麥門冬湯、五味消毒飲、消風(fēng)散、銀翹散等。究其方藥本質(zhì)，仍不離清熱解毒涼血、祛風(fēng)透疹止癢、益氣養(yǎng)陰、利水滲濕之治法。

《脾胃論·君臣佐使法》云：“凡藥之所用，皆以氣味為主；一物之內(nèi)，氣味兼有；一藥之中，理性具焉；主對(duì)治療，由是而出?！笨芍幬镄晕兜闹匾?。本研究將“微溫”歸為“溫”，將“微寒”歸為“寒”，結(jié)果并無“涼”、“熱”性藥物。由表4可知，藥性頻數(shù)最多的是寒性藥物，藥味頻數(shù)最多的為甘味，其次為苦、辛味。甘者，“能補(bǔ)、能和、能緩”；苦者，“能泄、能燥、能堅(jiān)”；辛者，“能散、能行”。現(xiàn)代中醫(yī)多用“甘”味如生地黃、黃芪、麥冬、當(dāng)歸之類益氣、養(yǎng)陰、補(bǔ)血；喜用“苦”味如白鮮皮、蒲公英、赤芍、白術(shù)之類清熱、燥濕、涼血；多用“辛”味如荊芥、防風(fēng)、當(dāng)歸之類疏風(fēng)、活血。由表5可知，高頻藥物多入心肝經(jīng)，因EGFR-TKI所致皮疹，早期來勢急，發(fā)病較快，多數(shù)患者常伴高熱、煩躁，毒熱盛者，可燔灼營血，出現(xiàn)神昏譫語，皮損潮紅或深紫。而后期因?yàn)闊岫練馐?，耗傷氣陰，治療上?yīng)當(dāng)顧護(hù)胃陰。

綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)家診治GFR-TKI相關(guān)皮疹的中醫(yī)治療尚未形成統(tǒng)一的規(guī)范，治則治法尚屬摸索階段，臨證多以“熱”、“虛”、“風(fēng)”、“毒”、“濕”為辨證要點(diǎn)，以“清熱”、“疏風(fēng)”、“補(bǔ)虛”為治療要點(diǎn)。在今后的實(shí)踐中，有必要展開大樣本的臨床試驗(yàn)，以期對(duì)中藥治療有更具體的指導(dǎo)意義。