朱水清 劉 瑾 孫文韜 宣建偉

（1上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司 上海 200030；2 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 北京 100020； 3中山大學醫(yī)藥經(jīng)濟研究所 廣州 510006）

結(jié)直腸癌（CRC）是全球男性中第三大常見癌癥，且是全球女性中第二大常見癌癥。結(jié)直腸癌每年新增病例約136萬例，且每年近70萬例患者死于結(jié)直腸癌，在中國，每年新發(fā)病例約37.6萬例，近19.1萬例患者死亡[1-2]。大約25%的患者在新診斷時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，且最終將有50%的CRC患者隨著時間的推移而發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。

在過去的十年里，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療有了顯著進步。此前，該疾病的治療多年來僅限于以氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的單藥治療方案或與奧沙利鉑或伊立替康的聯(lián)合治療方案[4]。近年來，以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和表皮生長因子受體（EGFR）作為靶標的單克隆抗體的開發(fā)和引入，為mCRC治療帶來了新的選擇，極大地改善了患者的生存期。然而，實際上所有患者終將發(fā)展成難治性疾病并發(fā)生疾病進展，且對于上述標準治療方案治療失敗的患者，仍然需要新的治療方案來滿足他們的治療需求。

瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可靶向作用于血管生成、基質(zhì)和腫瘤受體酪氨酸激酶[8]，于2017年獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準，作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的三線治療藥物，用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療及既往接受過或者不適合抗VEGF治療、抗EGFR治療（如果為KRAS野生型）的mCRC患者。該批準是基于Ⅲ期臨床試驗CONCUR研究，結(jié)果表明在既往接受過至少兩線mCRC治療或者無法耐受前線治療的亞組患者中，安慰劑組的中位OS為6.3個月，而瑞戈非尼單藥治療可使中位OS提高至8.8個月，且死亡率降低45%（風險比 = 0.55）。在既往未接受過靶向治療的亞組患者中，安慰劑組的中位OS為4.9個月，而瑞戈非尼組的中位OS為9.7個月（風險比 = 0.31），瑞戈非尼單藥治療可顯著提高患者總生存期[5-7]。

圖1 預算影響分析模型

瑞戈非尼是目前中國結(jié)直腸癌領(lǐng)域唯一的新型口服靶向藥物，被國家衛(wèi)健委（原衛(wèi)計委）醫(yī)政醫(yī)管司頒布的《2017中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》推薦為晚期結(jié)直腸癌患者的三線標準治療。目前瑞戈非尼尚未納入國家醫(yī)保報銷目錄。為提高患者對該藥品的可及性，并評估該藥納入醫(yī)保目錄將帶來的基金負擔，本研究對瑞戈非尼納入和未納入國家醫(yī)保目錄兩種情況進行了醫(yī)保基金的預算影響分析。

1 研究方法

1.1 模型結(jié)構(gòu)

本研究采用決策分析模型，從政府醫(yī)療保險的角度，以2019年為基線年，評估未來3年瑞戈非尼（兩輪系統(tǒng)治療后治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）進入國家醫(yī)療保險報銷藥品目錄后對醫(yī)?；鸬挠绊?，為醫(yī)保提供決策支持及實證參考，具體見圖1。

1.2 模型數(shù)據(jù)

1.2.1 目標治療人群數(shù)據(jù)

根據(jù)2016年中國統(tǒng)計年鑒[9]，中國有1,353,250,000人，醫(yī)保覆蓋率為95%，由此計算出我國的醫(yī)保覆蓋人群為1,285,587,500人。2017年發(fā)表的最新《2013 年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析》顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率[10]為0.02%，晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌所占結(jié)直腸癌患者比例、晚期結(jié)直腸癌患者就診率和治療率來自于18位臨床專家調(diào)研，其中晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌所占比例為50%，就診率為90%，治療率為85%，醫(yī)保報銷率為70%。根據(jù)臨床專家咨詢數(shù)據(jù)， mCRC三線治療患者的構(gòu)成見圖2。

1.2.2 市場份額數(shù)據(jù)

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線治療市場份額如表1所示。瑞戈非尼市場份額數(shù)據(jù)為預估值，在2019、2020、2021和2022年的市場份額預計分別為10.0%、12.0%、14.0%和15.0%（即進入醫(yī)保后第一年市場份額增長2%，其后兩年分別增長2%和1%，由拜耳公司提供）。其他各組治療方案市場份額來源于專家咨詢。

1.2.3 用藥數(shù)據(jù)

單純化療方案的使用情況分布由臨床專家咨詢獲取，F(xiàn)OLFOX的權(quán)重為13%，F(xiàn)OLFIRI的權(quán)重為18%，CapeOX/XelOX的權(quán)重為10%，伊立替康+5 FU+/-奧沙利鉑的權(quán)重為15%，雷替曲塞的權(quán)重為10%。

兩輪系統(tǒng)治療之后的后續(xù)用藥情況如下：使用瑞戈非尼的患者自購藥月數(shù)為3.2個月，服藥月數(shù)為3.2個月[5]；使用貝伐單抗+FOLFOX/FOLFIRI的患者自購藥月數(shù)為5.3個月，服藥月數(shù)為5.3個月[13]。使用西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI的患者自購藥月數(shù)為3個月（考慮PAP方案），服藥月數(shù)為4.1個月[12]。使用單純化療的患者自購藥月數(shù)為3.9個月，服藥月數(shù)為3.9個月，為各化療方案加權(quán)獲得[14-17]。

各治療方案的不良反應(yīng)[11,12,13]見表2：瑞戈非尼的手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率為16.2%，血膽紅素升高發(fā)生率為6.6%，ALT升高發(fā)生率為6.6%，高血壓發(fā)生率為11.0%。

圖2 接受三線治療的mCRC患者的構(gòu)成

表1 市場份額數(shù)據(jù)

表2 各治療方案的不良反應(yīng)

1.2 .4成本數(shù)據(jù)

各組治療方案月均費用數(shù)據(jù)來自于專門為本研究所做的一項腫瘤科專家的問卷調(diào)查。本研究共調(diào)查了18名來自北京、上海、廣州、哈爾濱、成都和鄭州共6個城市的腫瘤學專家。要求每位專家根據(jù)其最近有代表性的（選擇最近使用該治療方案的6個月病案）mCRC患者來完成費用調(diào)查問卷，他們均具有主治及主治醫(yī)師以上職稱。采用研究人員與專家進行一對一面對面訪談形式，對專家詳細解釋了各個訪談數(shù)據(jù)的含義，并跟專家仔細確認填寫數(shù)據(jù)的理由。對數(shù)據(jù)錄入和分析中的極值進行回訪，根據(jù)專家給出的數(shù)據(jù)填寫理由及調(diào)整理由，并結(jié)合中國人群的體表面積和平均價格測算出來的療程費用進行進一步調(diào)整，以確保數(shù)據(jù)的準確性。實驗室檢驗包括血常規(guī)、凝血功能、生化檢查、腫瘤物質(zhì)標記、RAS基因檢測、尿常規(guī)等，檢查項目包括心電圖、CT和核磁共振（MRI）等。調(diào)查結(jié)果見表3，藥物費用的中位數(shù)方面，單純化療方案費用最低，為5,500元；西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFI RI方案費用最高，為77,000元。瑞戈非尼作為口服靶向藥，費用為30,240元，且根據(jù)臨床專家反饋，其作為口服靶向藥物，輔助用藥、檢查檢驗情況和就診頻次與最佳支持療法類似。

表3 各組治療方案的月均費用（單位：元）

表4 目標治療人群（人次）與醫(yī)?；鸸?jié)約（單位：元）

除此之外，問卷還調(diào)研了各組治療方案相關(guān)的每例不良反應(yīng)的治療費用。如，手足皮膚反應(yīng)單例的治療費用為100元，高血壓單例的治療費用為600元，神經(jīng)病變的治療費用為600元，血紅蛋白異常的治療費用為400元，腹瀉的治療費用為100元，ALT升高為600元，中性粒細胞減少為500元，血膽紅素升高為675元，低磷血癥和疲勞臨床反饋無相關(guān)花費，皮疹為150元，惡心嘔吐為400元，腹痛為100元。

2 研究結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示：2019年至2022年總治療人群（患者數(shù)）分別為38,196人， 38,428人，39,391人和40,378人，瑞戈非尼進入醫(yī)保（假定為2019年）后，使國家醫(yī)?？偦鹪?020至2022年每年分別節(jié)約了90,242,885元（約0.90億元），66,992,070元（約0.67億元），46,761,818元（約0.47億元），見表4。2020-2022年的預算影響分攤到每位參保人身上，平均每人每年大概節(jié)約了0.08元，0.06元，0.04元?？傮w而言，瑞戈非尼進入醫(yī)保后會節(jié)約醫(yī)?；鸬耐度?，分攤到每位治療患者身上后，每人每年最多節(jié)約2,348元，最少節(jié)約1,158元。

2.2 敏感性分析結(jié)果

為驗證基礎(chǔ)分析的穩(wěn)健性，本研究還對關(guān)鍵影響因素進行了單因素敏感性分析。敏感因素包括：瑞戈非尼的月治療費用、市場份額、醫(yī)保報銷比例以及瑞戈非尼組月均實驗室檢驗成本。其結(jié)果顯示，基礎(chǔ)分析研究結(jié)論未發(fā)生改變，說明基礎(chǔ)分析結(jié)果具有穩(wěn)健性。

2.2.1 瑞戈非尼月治療費用的影響

圖3 瑞戈非尼月治療費用變化（藥品降價）的年均預算影響

圖4 瑞戈非尼進入醫(yī)保后市場份額變化的年均預算影響

國家醫(yī)保談判一般都同時伴隨著藥品降價，因此價格的下降是對醫(yī)?；鹩绊戄^大的一個因素。假設(shè)瑞戈非尼的月治療費用從現(xiàn)有30,240元，分別降低10%（月均達到27,216元）和20%（月均達到24,192元），瑞戈非尼進入醫(yī)保后會更加節(jié)約醫(yī)?；鸬耐度?。以2020年為例，隨著瑞戈非尼從不降價到降價10%、20%，醫(yī)保節(jié)約分別為0.9億、1.1億和1.3億，見圖3。

2.2.2 瑞戈非尼市場份額的影響

藥品進入國家醫(yī)保后的一年，一般都伴隨著藥品銷售額的一個快速增長，因此市場份額的變化對國家醫(yī)?；鹩泻苤匾挠绊?。假設(shè)瑞戈非尼在進入國家醫(yī)保后第一年的市場份額，從12%升高到14%，再升高到16%（即相對醫(yī)保前的2019年，瑞戈非尼第一年銷量較前年增長20%，變?yōu)樵鲩L40%，60%），瑞戈非尼進入醫(yī)保后仍然節(jié)約醫(yī)?；鹬С?。以2020年為例，隨著瑞戈非尼第一年銷量的增長從20%到40%，再到60%，醫(yī)保基金節(jié)約分別為0.9億元、0.7億元和0.5億元，如圖4。

2.2.3 醫(yī)保報銷比例的影響

國家醫(yī)保談判中確定的醫(yī)保報銷比例也會對醫(yī)保基金產(chǎn)生一定影響?；A(chǔ)分析中醫(yī)保報銷比例設(shè)定為70%，假設(shè)醫(yī)保報銷比例提升到75%和80%，分別對其進行敏感性分析。分析結(jié)果顯示，隨著醫(yī)保報銷比例的提升，瑞戈非尼仍然保持對醫(yī)保基金的節(jié)約，并且節(jié)約的金額有所增加。這是因為，隨著整體醫(yī)保報銷比例的提升，除了瑞戈非尼以外，其他現(xiàn)有治療藥物花費了更多醫(yī)?；?，納入瑞戈非尼以后，一部分現(xiàn)有治療花費被替代，使得醫(yī)?；鹂傤~反而有更多的節(jié)約。以2020年為例，對應(yīng)醫(yī)保報銷比例70%、75%和80%，瑞戈非尼納入醫(yī)保帶來的基金節(jié)約分別為0.90億元、0.97億元和1.03億元，如圖5。

2.2.4 實驗室檢驗成本的影響

鑒于表3中各方案實驗室檢驗成本差異巨大，基礎(chǔ)分析中瑞戈非尼組實驗室檢驗成本月均費用為585元，貝伐單抗+FOLFOX/FOLFIRI組為5,029元，西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI組為6,104元，本研究假設(shè)瑞戈非尼組的月均實驗室檢驗成本提升到5,029元和6,104元，分別對其進行敏感性分析。分析結(jié)果顯示，隨著月均實驗室檢驗成本的提升，瑞戈非尼仍然保持對醫(yī)?；鸬墓?jié)約。這是因為，隨著整體醫(yī)保報銷比例的提升，除了瑞戈非尼以外，其他現(xiàn)有治療藥物花費了更多醫(yī)?；?，納入瑞戈非尼以后，一部分現(xiàn)有治療花費被替代，使得醫(yī)?；鹂傤~反而有更多的節(jié)約。以2020年為例，對應(yīng)瑞戈非尼組月均實驗室檢驗成本為585元，5,029元和6,104元，瑞戈非尼納入醫(yī)保帶來的基金節(jié)約分別為0.90億元、0.58億元和0.50億元，如圖6。

圖5 瑞戈非尼進入醫(yī)保后醫(yī)保報銷比例變化的年均預算影響

圖6 瑞戈非尼實驗室檢驗成本變化的年均預算影響

3 結(jié)論

預算影響基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，若將瑞戈非尼三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌納入國家醫(yī)保報銷藥品目錄，在納入后第的1-3年可節(jié)省醫(yī)?；鹬С龇謩e為9,024萬元、6,699萬元、4,676萬元。

敏感性分析結(jié)果顯示，瑞戈非尼的月治療費用從不降價調(diào)整到降價10%和20%，納入醫(yī)保后首年的市場份額從增長20%增加到40%和60%，醫(yī)保報銷比例從70%上調(diào)到75%和80%，以及瑞戈非尼組檢驗費用從585元上調(diào)到5029元和6104元，都能起到節(jié)省醫(yī)?；鸬淖饔?，說明基礎(chǔ)分析的結(jié)果比較穩(wěn)健。

4 討論

本研究主要存在以下局限：（1）本研究未考慮未來3年的結(jié)直腸癌治療市場新的抗腫瘤藥物或適應(yīng)癥的獲批對用藥人群及各抗腫瘤治療藥物價格的影響，本研究無法預測其具體的沖擊程度，因此未予考慮。（2）目標治療人群數(shù)據(jù)、市場份額數(shù)據(jù)、用藥數(shù)據(jù)和成本數(shù)據(jù)主要來自于18位臨床專家調(diào)研結(jié)果，雖然調(diào)研過程中考慮到了專家所在地域的代表性并對數(shù)據(jù)作了二次回訪和核查，但仍有可能與現(xiàn)實情況有所出入，這有待于未來通過數(shù)據(jù)庫研究或真實世界研究等方法進行相互驗證。（3）本次預算影響分析是假定醫(yī)保會在2019年度進行報銷目錄動態(tài)調(diào)整，未考慮政策實施的實際情況帶來的影響。（4）本研究僅就瑞戈非尼價格調(diào)整、市場份額變化、醫(yī)保報銷水平和實驗室檢驗成本四個因素進行了單維度的敏感性分析，沒有做四個因素綜合變化的分析，同時也未考慮現(xiàn)有其它抗腫瘤藥物同等時間或時段內(nèi)價格和市場份額突發(fā)變動對醫(yī)?；鹬Ц兜纳底兓绊?。

盡管有以上局限，本研究證實瑞戈非尼作為一種結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物在逐步納入醫(yī)保目錄的情況下，并沒有增加醫(yī)療總費用以及醫(yī)?；?，反而節(jié)省了醫(yī)?；?。基金的節(jié)省主要體現(xiàn)在瑞戈非尼談判價格的降低，以及替代現(xiàn)有治療藥物花費等各個方面。

創(chuàng)新藥物的準入決策涉及到醫(yī)保、企業(yè)、患者、社會等多維度的考慮及博弈。本研究評價了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線治療領(lǐng)域納入瑞戈非尼的預算影響分析，有助于幫助決策者綜合評估其臨床應(yīng)用價值，以便于醫(yī)保部門合理分配醫(yī)療衛(wèi)生資源。