王雅楠 肖敦明 官海靜,2 劉國(guó)恩,3

（1北京大學(xué)中國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究中心 北京 100080；2北京大學(xué)藥學(xué)院 北京 100191；3北京大學(xué)國(guó)家發(fā)展研究院 北京 100080）

1 背景

癡呆是老年人常見(jiàn)的器質(zhì)性精神障礙。在癡呆的各種類(lèi)型中，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）是最常見(jiàn)的類(lèi)型，是一種以隱匿起病和進(jìn)行性認(rèn)知功能損害的神經(jīng)病變性病，約占癡呆患者的60%～70%[1,2]。AD起初表現(xiàn)為近期記憶減退、計(jì)算能力減弱、性格和情感改變等，然后出現(xiàn)對(duì)人、事、物定向力障礙以及對(duì)食物的理解能力減弱，最終連穿衣、吃飯等行為也不能解決，癱瘓?jiān)诖瞇3]。

全球癡呆患者以每年新增約1000萬(wàn)人的速度增長(zhǎng)，到2050年將達(dá)到1.32億[4]。2017年全球約4700萬(wàn)癡呆患者中，近60%在中低收入國(guó)家[1,4]。我國(guó)AD的發(fā)病率為6.25/1000人·年，患者數(shù)量也從1990年的193萬(wàn)增加到2010年的569萬(wàn)[5]。預(yù)計(jì)2040年癡呆患者人數(shù)將超過(guò)2400萬(wàn)，約占全球癡呆患者總數(shù)的1/3，是發(fā)達(dá)國(guó)家癡呆患者之和[6]。

2015年癡呆的全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為8180億美元，相當(dāng)于全球GDP的1.1%，癡呆支出占各國(guó)GDP的比例從中低收入國(guó)家的0.2% 至高收入國(guó)家的1.4%[1]。根據(jù)JiaJ等[7]開(kāi)展的多中心、整群隨機(jī)、橫斷面研究，2015年中國(guó)每位AD患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為1.9萬(wàn)美元。因AD帶來(lái)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為1677.4億美元，其中直接醫(yī)療成本占32.51%、直接非醫(yī)療成本占15.62%、間接成本占51.87%。

AD的治療藥物主要分為膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑兩類(lèi)，分別用于治療輕-中度患者和中-重度患者。前者常用的藥物有多奈哌齊片、卡巴拉汀膠囊、加蘭他敏片等，后者常用的藥物主要為鹽酸美金剛片。然而，AD口服用藥依從性較差，天津醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，AD口服用藥依從性?xún)H為20%[8]。使用貼劑治療能有效提高AD患者用藥依從性[9]。

目前，利斯的明透皮貼劑是全球唯一獲批用于AD治療的貼劑，2017年12月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在中國(guó)上市。。IDEAL (Investigation oftransDermal Exelon in ALzheimer’sdisease)是一項(xiàng)為期24周、多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的全球III期臨床研究，以1195例輕中度AD（MMSE得分在10～20分）患者為研究對(duì)象，比較利斯的明透皮貼劑、卡巴拉汀膠囊和安慰劑治療輕/中度AD的安全性和有效性。結(jié)果顯示，利斯的明透皮貼劑的效果與最高劑量的膠囊相當(dāng)，均顯著優(yōu)于安慰劑組，且貼劑的安全性與安慰劑組的安全性相當(dāng)，均優(yōu)于卡巴拉汀膠囊組[10]。這一結(jié)果在中國(guó)人群中也得到了驗(yàn)證[11]。此外，多項(xiàng)研究[12-15]比較了AD患者從多奈哌齊片劑換為利斯的明透皮貼劑的效果，發(fā)現(xiàn)大部分AD患者在轉(zhuǎn)換前后耐受性良好，且認(rèn)知功能和行為功能不會(huì)退化，其中包括一項(xiàng)對(duì)日本人群開(kāi)展的研究[13]。

在經(jīng)濟(jì)性方面，目前僅NagyB等[16]采用利斯的明透皮貼劑IDEAL試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以患者的簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表（mini-mental stateexamination，MMSE）得分和日常生活能力評(píng)估（activity of dailyliving，ADL）得分建立經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，分別比較利斯的明透皮貼劑、卡巴拉汀膠囊和最佳支持治療在英國(guó)的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，利斯的明透皮貼劑和卡巴拉汀膠囊相較于最佳支持治療均是具有成本效果的方案。目前，尚未檢索到文獻(xiàn)對(duì)利斯的明透皮貼劑治療中國(guó)AD患者的成本效果進(jìn)行研究。

在輕中度AD的一線治療藥物中，多奈哌齊是臨床上最常用的藥物之一[17]，因此本研究的目的是探討利斯的明透皮貼劑和多奈哌齊片劑治療輕中度AD患者的成本效果，為醫(yī)保決策者調(diào)整藥品目錄和臨床醫(yī)生合理用藥提供參考。

2 資料與方法

2.1 研究角度

現(xiàn)有文獻(xiàn)顯示間接成本是AD患者成本的主要構(gòu)成之一[7,18]，因此本研究將分別從支付方角度、全社會(huì)角度出發(fā)，探討利斯的明透皮貼劑和多奈哌齊片治療輕中度AD患者的經(jīng)濟(jì)性。

2.2 模型結(jié)構(gòu)

AD是一種進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，采用Markov模型分析。根據(jù)Stewart等[19]、YangKC等[20]的研究建立模型，包括輕度、中度、重度、死亡4個(gè)狀態(tài)。輕度、中度、重度指的是疾病嚴(yán)重程度，根據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mentalState Examination，MMSE）確定。輕度MMSE 15～30分，中度MMSE 10～14分，重度MMSE 0～9分。

根據(jù)Markov模型，輕度患者可以維持輕度，或進(jìn)展至中度、重度、死亡中的任一狀態(tài)。中度患者可以好轉(zhuǎn)為輕度，維持中度，或者進(jìn)展至重度/死亡。重度患者則只能維持重度或者死亡。雖然在臨床試驗(yàn)中，部分中度患者可變?yōu)檩p度患者，但這一現(xiàn)象被認(rèn)為是臨床分期出現(xiàn)的誤差[21]，不違背AD是一種進(jìn)展性疾病。

輕度和中度患者使用多奈哌齊片劑或利斯的明透皮貼劑。《中國(guó)癡呆診療指南》[2]指出，重度AD患者采用美金剛進(jìn)行治療。所以，本研究假定AD患者一旦進(jìn)入重度狀態(tài)就采用美金剛治療。

2.3 參數(shù)及其來(lái)源

模型參數(shù)主要包括臨床參數(shù)、成本參數(shù)和效用參數(shù)。臨床參數(shù)主要是模型初始狀態(tài)和各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率，來(lái)源于臨床試驗(yàn)。根據(jù)全球III期臨床試驗(yàn)[10]，患者入組時(shí)，有73%為輕度患者、27%為中度患者，利斯的明透皮貼劑的轉(zhuǎn)移概率也來(lái)源于該項(xiàng)研究。多奈哌齊片劑的轉(zhuǎn)移概率來(lái)源于Stewart等[19]的研究。根據(jù)二者的臨床研究[10,22]，利斯的明透皮貼劑組患者年齡為（73.6±7.9）歲，MMSE基線得分為（16.6±3.1）；多奈哌齊組患者年齡為（74.6±0.6）歲，MMSE基線得分為（18.9±0.4）。兩組患者年齡接近，且均為輕/中度患者。因從臨床研究中無(wú)法獲得各狀態(tài)到死亡的概率，我們假設(shè)各狀態(tài)到死亡的概率均為24周的癡呆死亡率[23]。對(duì)于不是24周的概率，通過(guò)轉(zhuǎn)移概率的轉(zhuǎn)換公式將其轉(zhuǎn)化為24周[24]。

成本方面，從支付方角度，納入計(jì)算的成本為直接醫(yī)療成本，具體包括藥品費(fèi)、檢查費(fèi)、治療費(fèi)、手術(shù)費(fèi)、床位費(fèi)、醫(yī)用材料費(fèi)等。其中，藥品費(fèi)用根據(jù)用藥劑量、藥品價(jià)格和用藥時(shí)間計(jì)算得到，除利斯的明透皮貼劑的價(jià)格由企業(yè)提供外，其余藥品價(jià)格均來(lái)源于2017年全國(guó)中標(biāo)價(jià)。限于數(shù)據(jù)的可獲得性，假設(shè)兩種治療方案直接醫(yī)療成本中的非藥物成本（如床位費(fèi)、檢查費(fèi)、治療費(fèi)等）相等，這部分費(fèi)用根據(jù)2010-2014年某市城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)參保人30%隨機(jī)抽樣數(shù)據(jù)庫(kù)中的AD（或癡呆）患者計(jì)算得到。

在全社會(huì)角度，除直接醫(yī)療成本外，還包括直接非醫(yī)療成本和間接成本。直接非醫(yī)療成本指的是AD患者的專(zhuān)業(yè)護(hù)理成本，中度狀態(tài)的專(zhuān)業(yè)護(hù)理成本是根據(jù)胡善聯(lián)等[25]的研究計(jì)算得到的加權(quán)均值，因缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，假設(shè)輕度狀態(tài)的專(zhuān)業(yè)護(hù)理成本和中度狀態(tài)相同，重度狀態(tài)的專(zhuān)業(yè)護(hù)理成本為中度-激越、攻擊型患者的1.2倍。間接成本為非專(zhuān)業(yè)護(hù)理人員的時(shí)間成本，參照Wang等[26]的方法計(jì)算，為護(hù)理時(shí)間和每小時(shí)工資收入的乘積。根據(jù)中國(guó)2016年人均工資可計(jì)算得到每小時(shí)的工資收入（每月22個(gè)工作日，每天8小時(shí)）為31.99元。在中國(guó)，非專(zhuān)業(yè)護(hù)理為AD患者的主要護(hù)理模式，約占82.5%[27]。在輕度、中度、重度狀態(tài)下，非專(zhuān)業(yè)照顧者每天分別需要花費(fèi)5.34小時(shí)、8.15小時(shí)、18.44小時(shí)。

表1 模型成本和效用值取值范圍

效用方面，根據(jù)Brazier等[28]人得到的MMSE與效用值關(guān)系的公式Utility=0.0982+0.0298*MMSE，將各狀態(tài)下MMSE得分的算術(shù)平均值轉(zhuǎn)化為該狀態(tài)的效用值，進(jìn)而結(jié)合時(shí)間得到質(zhì)量調(diào)整生命年。公式中MMSE為各狀態(tài)MMSE得分均值。模型所需的成本和效用值取值范圍和數(shù)據(jù)來(lái)源見(jiàn)表1。

2.4 分析方法

采用Markov隊(duì)列模擬，模型循環(huán)周期設(shè)為24周（約6個(gè)月），與臨床試驗(yàn)[10]時(shí)間一致，參考已有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[25]，將模擬時(shí)間設(shè)為5年，即10個(gè)周期，分析利斯的明透皮貼劑組和多奈哌齊片劑組的累積成本和獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）。計(jì)算兩組的增量成本效果比（ICER），并與2017年全國(guó)人均3倍GDP（17.90萬(wàn)元）比較[29]。若ICER<17.90萬(wàn)元，則認(rèn)為利斯的明透皮貼劑組具有成本效果優(yōu)勢(shì)。貼現(xiàn)率為3%。

采用單因素敏感性和概率敏感性分析，探討各參數(shù)對(duì)模型基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響。單因素敏感性中，成本、轉(zhuǎn)移概率和效用值的取值范圍為基礎(chǔ)值的±20%，貼現(xiàn)率的取值范圍為0～8%，結(jié)果以旋風(fēng)圖的形式呈現(xiàn)。概率敏感性分析根據(jù)各參數(shù)設(shè)定的分布，重復(fù)抽樣1000次。成本服從γ分布（見(jiàn)表1），效用和轉(zhuǎn)移概率均服從β分布（見(jiàn)表1、表2）。概率敏感性分析的結(jié)果通過(guò)散點(diǎn)圖和成本可接受效果曲線呈現(xiàn)。

3 分析結(jié)果

3.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

Markov模型5年模擬結(jié)果顯示，利斯的明透皮貼劑組累積獲得2.64 QALYs，多奈哌齊片劑組累積獲得2.11 QALYs。成本方面，從支付方角度出發(fā)，利斯的明透皮貼劑組的總費(fèi)用為3.4萬(wàn)元，多奈哌齊片劑組的總費(fèi)用為6.8萬(wàn)元。從全社會(huì)角度出發(fā)，將直接非醫(yī)療和間接成本考慮在內(nèi)，利斯的明透皮貼劑組、多奈哌齊片劑組的總費(fèi)用分別為37.8萬(wàn)元、52.8萬(wàn)元。不論從支付方角度還是全社會(huì)角度，利斯的明透皮貼劑組均是效果更好、成本更低的優(yōu)勢(shì)方案。

如果僅考慮直接醫(yī)療成本，利斯的明透皮貼劑組的藥品費(fèi)用遠(yuǎn)低于多奈哌齊組（見(jiàn)圖1）。若將直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本均考慮在內(nèi)，相對(duì)于多奈哌齊組，利斯的明透皮貼劑組的直接醫(yī)療成本降低3.4萬(wàn)元、直接非醫(yī)療成本降低0.6萬(wàn)元、間接成本降低11.1萬(wàn)元（見(jiàn)圖2）。

3.2 敏感性分析結(jié)果

不論是從支付方角度還是全社會(huì)角度，利斯的明透皮貼劑與多奈哌齊片劑比較的敏感性分析結(jié)果均顯示基礎(chǔ)分析結(jié)果是穩(wěn)健的。

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，從支付方角度出發(fā)（見(jiàn)圖3 a），輕度狀態(tài)效用值、貼現(xiàn)率、中度狀態(tài)效用值、利斯的明輕度到中度轉(zhuǎn)移概率、利斯的明中度到輕度的轉(zhuǎn)移概率是影響結(jié)果的前5個(gè)因素；在全社會(huì)角度下，輕度狀態(tài)效用值、輕中重三狀態(tài)下照顧者的時(shí)間成本、利斯的明輕度到中度轉(zhuǎn)移概率對(duì)結(jié)果的影響較大（見(jiàn)圖3 b）。但這些參數(shù)變化均未改變基礎(chǔ)分析結(jié)果。

表2 各方案轉(zhuǎn)移概率及來(lái)源

圖15 年累積藥品成本比較

圖2 全社會(huì)角度5年累積成本比較

蒙特卡洛模擬結(jié)果顯示（見(jiàn)圖4），所有的點(diǎn)均落在第IV象限，即利斯的明透皮貼劑組比多奈哌齊片劑的效果更好、成本更低，這表明基礎(chǔ)分析的結(jié)果是穩(wěn)健的。成本效果可接受曲線顯示，利斯的明透皮貼劑具有成本效果的概率始終在多奈哌齊片劑之上（見(jiàn)圖5）。

4 結(jié)論和討論

本研究分別從支付方角度和全社會(huì)角度出發(fā)，比較了利斯的明透皮貼劑和多奈哌齊片劑治療輕中度AD患者的成本效果，結(jié)果顯示，在兩個(gè)角度下，利斯的明透皮貼劑的效果均好于多奈哌齊片劑，并且總費(fèi)用均低于多奈哌齊片劑。相對(duì)于多奈哌齊片劑，利斯的明透皮貼劑可節(jié)省3.4萬(wàn)元的直接醫(yī)療成本和11.1萬(wàn)元的間接成本。從支付方角度來(lái)看，在日費(fèi)用不高于69.1元時(shí)，利斯的明透皮貼劑均是絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案（目前利斯的明透皮貼劑的費(fèi)用為9.8元/貼·日）。本研究可以為臨床醫(yī)生、患者及其家庭、甚至是社會(huì)，在AD治療方案的選擇方面提供參考。

同時(shí)，本研究也存在以下局限性：

第一，因無(wú)法獲得中國(guó)人群臨床試驗(yàn)[11]的個(gè)體數(shù)據(jù)，無(wú)法計(jì)算初始概率和利斯的明透皮貼劑的轉(zhuǎn)移概率，本次研究的臨床數(shù)據(jù)（初始狀態(tài)分布、轉(zhuǎn)移概率）來(lái)源于利斯的明透皮貼劑III期臨床試驗(yàn)和多奈哌齊片劑的臨床研究。但因無(wú)法獲得這兩項(xiàng)研究的個(gè)體數(shù)據(jù)，僅對(duì)這兩項(xiàng)臨床研究的人群特征進(jìn)行比較，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。雖然這兩項(xiàng)研究的患者特征是目前研究中最為接近的，但不排除兩項(xiàng)人群可能存在差異。此外，本研究假設(shè)24周后的治療效果和24周一致，這可能與實(shí)際的治療效果存在一定差異。

圖3 單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖①注：uMild- 輕度狀態(tài)QALYs 值, dis_r- 貼現(xiàn)率, uMod- 中度狀態(tài)QALYs 值,pPatchMildtoMod-利斯的明透皮貼劑輕度到中度轉(zhuǎn)移概率, pPatchModtoMild- 利斯的明透皮貼劑中度到輕度轉(zhuǎn)移概率, pPatchModtoSev- 利斯的明透皮貼劑中度到重度轉(zhuǎn)移概率, uSev- 重度狀態(tài)QALYs 值,cPatch- 利斯的明透皮貼劑(10m2) 價(jià)格, cMH- 美金剛價(jià)格, pPatchMildtoSev- 利斯的明透皮貼劑輕度到重度轉(zhuǎn)移概率, cExamination- 檢查費(fèi), cTreat- 治療費(fèi)， cMaterials- 材料費(fèi), pDead- 各狀態(tài)到死亡的轉(zhuǎn)移概率, cBed- 床位費(fèi), cOtherfee- 其他費(fèi)用, cSurgey- 手術(shù)費(fèi), cAricept_5mg-多奈哌齊片(5mg) 價(jià)格, pAriceptMildtoMod5- 多奈哌齊片(5mg) 輕度到中度轉(zhuǎn)移概率,pAriceptMildtoSev5-多奈哌齊片(5mg)輕度到重度轉(zhuǎn)移概率, pAriceptModtoSev5-多奈哌齊片(5mg)中度到重度轉(zhuǎn)移概率, pAriceptModtoMild5- 多奈哌齊片(5mg) 中度到輕度轉(zhuǎn)移概率, cMildcare-輕度狀態(tài)照顧者的時(shí)間成本，cModecare- 中度狀態(tài)照顧者的時(shí)間成本，cSevercare- 重度狀態(tài)照顧者的時(shí)間成本。

圖4 蒙特卡洛模擬結(jié)果

圖5 成本效果可接受曲線

第二，成本方面，因利斯的明透皮貼劑尚無(wú)真實(shí)世界的成本數(shù)據(jù)，假設(shè)兩組除藥品費(fèi)用外的其他直接醫(yī)療成本與AD患者的平均水平保持一致，這可能會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生一定偏差。

第三，本次研究沒(méi)有將患者用藥依從性考慮在內(nèi)，這可能會(huì)低估利斯的明透皮貼劑的治療效果及其帶來(lái)的收益。認(rèn)知功能下降是AD患者的一個(gè)明顯特征，這給患者及其家庭、社會(huì)都帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。中國(guó)當(dāng)前對(duì)AD患者的照顧仍然是以家庭成員照顧為主，睡眠紊亂、抑郁、焦慮是照顧者主要的精神負(fù)擔(dān)，且照顧負(fù)擔(dān)越重，上述問(wèn)題越嚴(yán)重[30]。已有研究顯示，多數(shù)照顧者更傾向于使用貼劑代替口服藥物照顧AD患者，且使用貼劑治療能降低胃腸道副作用，有效提高AD患者的用藥依從性和治療效果[9,31-32]。