朱恒梅，祝勝郎，陳結(jié)慧，楊蕓，何艷

(1、廣東省深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，深圳 518067；2、南昌大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南昌 330006)

IgA腎病是亞太地區(qū)，包括我國腎活檢及腎小球疾病最常見的病理類型[1，2]。侯凡凡等報(bào)道我國發(fā)病率為28.1%[3]。IgA腎病病理類型及臨床表現(xiàn)多樣，預(yù)后也相差甚遠(yuǎn)，約30-40%患者可進(jìn)展為尿毒癥[4，5]。目前公認(rèn)的進(jìn)展因素包括血壓、蛋白尿及血肌酐水平[2，5]。而近年來有研究認(rèn)為少量新月體與IgA腎病臨床預(yù)后相關(guān)[5，6]?，F(xiàn)在廣泛采用的2012年KIDGO針對IgA腎病的治療指南并未涉及到少量新月體的IgA腎病[7]。因此，目前針對含有少量新月體的IgA腎病的治療仍然沒有定論。本研究通過回顧性分析本中心從2012年7月至2015年12月行腎穿刺活檢確診為C1且非腎病綜合征的IgA腎病患者聯(lián)合ACEI（ARB）和甲強(qiáng)龍沖擊治療的患者33例，并隨機(jī)選取同時(shí)期行腎穿刺活檢確診為C1且非腎病綜合征的IgA腎病單純使用ACEI（ARB）的31例患者作為對照組，探討甲強(qiáng)龍沖擊治療C1且非腎病綜合征的IgA腎病的療效及安全性。

1　對象和方法

1.1臨床資料 收集2012年7月到2015年12月在深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院行腎穿刺活檢并確診為表現(xiàn)為C1（>=1并<25%腎小球有新月體）且非腎病綜合征的原發(fā)性IgA腎病患者臨床及病理資料102例。除外過敏性紫癜、肝硬化、乙肝病毒感染，丙肝病毒感染、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等導(dǎo)致的繼發(fā)性IgA腎病。納入其中聯(lián)合ACEI（ARB）和甲強(qiáng)龍沖擊治療的患者33例作為觀察對象，并隨機(jī)選取同時(shí)期行腎穿刺活檢確診為C1且非腎病綜合征的原發(fā)性IgA腎病單純使用ACEI（ARB）的31例患者作為對照組。

1.2病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 病理診斷按照2009年的IgA腎病牛津分型及2017年的IgA腎病牛津分型更新意見。⑴系膜細(xì)胞增生(M0/1)：50%腎小球系膜區(qū)超過3個(gè)系膜細(xì)胞即為M1；⑵內(nèi)皮細(xì)胞增生(E0/1)無或有；⑶節(jié)段性硬化或粘連(S0/1)無或有；⑷腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化 (T0/1/2)：≤25%為T0，>25%~50%為 T1，>50%為 T2； ⑸新月體（C0/1/2）： 無新月體為 C0，>=1并<25%為 C1，>25%為C2。 [1-2]。

1.3治療方法 治療組指聯(lián)合ACEI（ARB）和甲強(qiáng)龍沖擊治療。具體治療方法為：雙倍劑量或可耐受的最大劑量 （不超過雙倍劑量）的ACEI或 （和）ARB治療，保證血壓維持在90/60-130/80mmHg，并無明顯頭暈、黑朦等低血壓臨床表現(xiàn)；同時(shí)在第1，3，5個(gè)月前3d予以甲強(qiáng)龍0.5g加入生理鹽水中靜脈滴注，并在第 1，3，5 個(gè)月的后 27d 及第 2，4，6個(gè)月予以強(qiáng)的松0.5mg/Kg·d口服治療，第7個(gè)月開始口服強(qiáng)的松以每2周減5mg的速率逐漸撤停。對照組指單純予以ACEI（ARB）治療。具體治療方法為雙倍劑量或可耐受的最大劑量（不超過雙倍劑量）的的ACEI或（和）ARB治療，保證血壓維持在90/60-130/80mmHg，并無明顯頭暈、黑朦等低血壓臨床表現(xiàn)。

1.4臨床指標(biāo) 收集患者年齡（歲）、性別、收縮壓（mmHg）、 舒張壓 （mmHg）、24h 尿蛋白定量（mg/24h）、血肌酐 （μmol/L）、評估的腎小球?yàn)V過率（eGFR）（ml/min/1.73m2， 根 據(jù) CKD-EPI 公 式 計(jì)算）、腎臟病理的牛津分型。

1.5隨訪終點(diǎn)事件和療效判斷 隨訪終點(diǎn)包括首次出現(xiàn)eGFR下降25%，首次出現(xiàn)eGFR下降50%，ESRD（定義為需要維持性透析或腎移植），或者因腎臟疾病死亡。同時(shí)觀察在第6、12、24、36、48個(gè)月時(shí)24h尿蛋白定量緩解情況。完全緩解指24h尿蛋白定量小于500mg，部分緩解指24h尿蛋白定量下降50%以上且24h尿蛋白定量小于1000mg。

1.6不良事件與安全性 觀察全因死亡率、感染、消化道出血、骨折、新發(fā)的糖尿病。

1.7統(tǒng)計(jì)分析 基線資料比較運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)；eGFR下降25%，eGFR下降50%，ESRD發(fā)生率比較運(yùn)用Kaplan-Meier生存分析及COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型；第6、12、24、36、48個(gè)月時(shí)兩組完全緩解率及總緩解率運(yùn)用卡方檢驗(yàn)。不良反應(yīng)發(fā)生率比較運(yùn)用卡方檢驗(yàn)。采用SPSS 23進(jìn)行上述統(tǒng)計(jì)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1甲強(qiáng)龍組和對照組兩組基線資料比較 納入本研究的64例患者均為深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院行腎穿刺活檢并確診為表現(xiàn)為C1（>=1并<25%腎小球有新月體）的原發(fā)性IgA腎病患者。其中聯(lián)合ACEI（ARB）和甲強(qiáng)龍沖擊治療（以下簡稱甲強(qiáng)龍組）的患者 33例，單純使用 ACEI（ARB）（以下簡稱對照組）的31例患者。兩組基線的年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血肌酐、預(yù)計(jì)的肌酐清除率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而兩組基線的24h尿蛋白水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=-2.022，P=0.043），甲強(qiáng)龍組（中位數(shù)，四分位距）為（2152，1812），對照組為（1208，1384）。腎臟病理方面，兩組 E1，M1，S1，T0，T1，T2 構(gòu)成比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（具體數(shù)值見表1）。甲強(qiáng)龍組隨訪月份為（24-48），對照組隨訪月份為（24-48）。

2.2終點(diǎn)事件 ⑴肌酐清除率：在48個(gè)月的觀察期間，甲強(qiáng)龍組有1例（3.03%）肌酐清除率下降25%，1例（3.03%）肌酐清除率下降50%，0例進(jìn)入ESRD或行腎移植。而對照組有4例（12.9%）肌酐清除率下降25%，3例 （9.68%）肌酐清除率下降50%，3例 （9.68%）進(jìn)入ESRD或進(jìn)行腎移植。Kaplan-Meier生存分析提示兩組肌酐清除率下降25%（累積風(fēng)險(xiǎn)：3 vs 15.7%，log-rank P=0.203）、肌酐清除率下降 50%（累積風(fēng)險(xiǎn)：3 vs 10.5%，logrank P=0.313）及進(jìn)入ESRD或進(jìn)行腎移植（累積風(fēng)險(xiǎn)：0 vs 14.6%，log-rank P=0.171）發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。COX回歸分析提示24h尿蛋白為影響腎臟結(jié)局的因子 （RR 1.001，[95%CI 1.000-1.002]，P=0.007））。 年齡、性別、血壓、尿 RBC、血肌酐、肌酐清除率、牛津分型積分都不是影響腎臟結(jié)局的因子。甲強(qiáng)龍組GFR年平均下降速率為-1.67 8.07mL/min/1.73m2，對照組GFR年平均下降速率為3.82 7.84mL/min/1.73m2，兩組有顯著性差異（P=0.008）。⑵蛋白尿：隨訪6個(gè)月時(shí)，甲強(qiáng)龍組尿蛋白完全緩解率為63.6%，而對照組為35.5%，兩組尿蛋白完全緩解率有顯著性差異 （χ2=5.067，P=0.024）；甲強(qiáng)龍組尿蛋白部分緩解率為87.9%，而對照組為41.9%，兩組尿蛋白部分緩解率有顯著性差異（χ2=14.956，P=0.000）。隨訪 12 個(gè)月時(shí)，甲強(qiáng)龍組尿蛋白完全緩解率為66.7%，而對照組為35.5%，兩組尿蛋白完全緩解率有顯著性差異 （χ2=6.223，P=0.013）；甲強(qiáng)龍組尿蛋白部分緩解率為87.9%，而對照組為45.2%，兩組尿蛋白部分緩解率有顯著性差異（χ2=13.231，P=0.000）。隨訪 24 個(gè)月時(shí)，甲強(qiáng)龍組尿蛋白完全緩解率為60.6%，而對照組為38.7%，兩組尿蛋白完全緩解率無顯著性差異 （χ2=3.065，P=0.08）；甲強(qiáng)龍組尿蛋白部分緩解率為84.8%，而對照組為45.2%，兩組尿蛋白部分緩解率有顯著性差異（χ2=11.161，P=0.001）。隨訪 36 月時(shí)，甲強(qiáng)龍組尿蛋白完全緩解率為47.4%，而對照組為45.8%，兩組尿蛋白完全緩解率無顯著性差異（χ2=0.01，P=0.92）；甲強(qiáng)龍組尿蛋白部分緩解率為84.2%，而對照組為58.3%，兩尿組蛋白部分緩解率無顯著性差異（χ2=3.367，P=0.067）。 隨訪 48 月時(shí)，甲強(qiáng)龍組尿蛋白完全緩解率為85.7%，而對照組為47.1%，兩組尿蛋白完全緩解率無顯著性差異（Fisher精確檢驗(yàn)，P=0.172（雙側(cè)））；甲強(qiáng)龍組尿蛋白部分緩解率為85.7%，而對照組為58.8%，兩組尿蛋白部分緩解率無顯著性差異 （Fisher精確檢驗(yàn)，P=0.352（雙側(cè)））。

表1　甲強(qiáng)龍組和對照組兩組基線資料比較

表2　隨訪期間甲強(qiáng)龍組和對照組治療對eGFR的影響

表3　隨訪期間甲強(qiáng)龍組和對照組治療對尿蛋白緩解率的影響

表4　隨訪期間甲強(qiáng)龍組和對照組治療對感染的影響

圖1　隨訪期間甲強(qiáng)龍組與對照組eGFR下降25%的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)及生存分析函數(shù)圖

圖2　隨訪期間甲強(qiáng)龍組與對照組eGFR下降50%的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)及生存分析函數(shù)

圖3　隨訪期間甲強(qiáng)龍組與對照組進(jìn)入ESRD的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)及生存分析函數(shù)圖

2.3不良事件 隨訪期間甲強(qiáng)龍組發(fā)生34例次感染，發(fā)生于12個(gè)人，發(fā)生率為36.36%。嚴(yán)重感染9例次，其中敗血癥1例次，急性壞疽性闌尾炎并穿孔1例次，肺部感染2例次，支氣管擴(kuò)張1例次，急性支氣管炎1例次，急性腎盂腎炎3例次，發(fā)生于7個(gè)人，發(fā)生率為21.21%。甲強(qiáng)龍組15例次感染發(fā)生于治療的前6個(gè)月，發(fā)生于10人；嚴(yán)重感染6例次，分別為急性壞疽性闌尾炎并穿孔1例次，肺部感染2例次，支氣管擴(kuò)張1例次，急性腎盂腎炎2例次，發(fā)生于4人，發(fā)生率為12.12%。而對照組發(fā)生20例次感染，發(fā)生于5個(gè)人，發(fā)生率為16.13%。其中嚴(yán)重感染1例次，為肺部感染，發(fā)生率為3.23%。對照組2例次感染發(fā)生于治療的前6個(gè)月，發(fā)生于2人，無嚴(yán)重感染。兩組感染發(fā)生率無顯著性差異，但甲強(qiáng)龍沖擊治療與感染有關(guān)聯(lián)（χ2=3.355，P=0.067，OR=2.971，[95%CI，0.903-9.780]）；而嚴(yán)重感染發(fā)生率無顯著性差異，但甲強(qiáng)龍沖擊治療與嚴(yán)重感染有較強(qiáng)關(guān)聯(lián) （χ2=3.226，P=0.072，OR=8.077，[95%CI，0.931-70.043]）。 6 個(gè)月內(nèi)感染發(fā)生率有顯著性差異，且甲強(qiáng)龍沖擊治療與嚴(yán)重感染有較強(qiáng)關(guān)聯(lián) （χ2=5.969，P=0.015，OR=6.304，[95%CI，1.255-31.66]）；而發(fā)生嚴(yán)重感染發(fā)生率無顯著性差異（χ2=2.206，P=0.137）。隨訪期間，兩組均無新發(fā)糖尿病、骨折、消化道出血、死亡病例。

3　討論

多年來，腎臟病學(xué)界對于IgA腎病的最佳治療一直爭論不休。目前廣泛接受的指南源自2012年公布的改善全球結(jié)局指南（KDIGO）指南。該指南指出：經(jīng)過3-6個(gè)月的優(yōu)化支持治療[包括服用腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻滯劑和血壓控制，如蛋白尿仍持續(xù)≥1g/d和腎小球?yàn)V過率 （GFR）>50 mL/min/1.73m2的患者，應(yīng)接受為期6個(gè)月的糖皮質(zhì)激素（CS）治療[7]。但該推薦證據(jù)級別僅為2C且該指南并未參考IgA腎病的病理特點(diǎn)。因此，考慮到IgA腎病進(jìn)展到ESRD的較高比例，該指南的廣泛適用性仍然存有爭議。2015年發(fā)表的以中度蛋白尿和慢性腎臟病1-3期的IgA腎病患者為研究對象的STOP-IgAN研究則指出：全面強(qiáng)化支持治療可能有效延緩IgA腎病的進(jìn)展。而僅有糖皮質(zhì)激素單藥治療在少數(shù)GFR相對較好但有持續(xù)蛋白尿的IgA腎病患者導(dǎo)致疾病緩解，但沒有任何的免疫抑制劑可阻止eGFR的下降，且免疫抑制劑的使用與較多不良事件有關(guān)[8-10]。然而，該研究仍未將IgA腎病的病理特點(diǎn)納入治療決策。而2017年發(fā)表的TESTING研究納入經(jīng)過至少3個(gè)月RAS阻斷劑和嚴(yán)格控制血壓等優(yōu)化支持治療后，蛋白尿仍大于1g/d，且eGFR在20-120mL/min/1.73m2的IgA腎病患者。該研究的中期結(jié)果證實(shí)，在蛋白尿大于1g/d的IgA腎病，口服足量甲潑尼龍與嚴(yán)重不良事件（主要是感染）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。雖然結(jié)果顯示足量甲潑尼龍治療有潛在的腎臟獲益，但因該試驗(yàn)的早期終止，尚無法獲得關(guān)于糖皮質(zhì)激素腎臟獲益的明確結(jié)論[1]。同樣的，該試驗(yàn)仍然未將IgA腎病的病理特點(diǎn)納入治療決策。

在腎臟病理診斷方面，IgA腎病分別經(jīng)歷了WHO組織學(xué)分類方法、Hass分類法、Lee分級法[11]。而2009年的牛津分型（MEST積分）則較前者可更好的預(yù)測臨床結(jié)局[12]。2017年IgA腎病分類工作組發(fā)表了牛津分型的更新意見。意見認(rèn)為新月體(C)是臨床結(jié)局的預(yù)測因子，并建議采用MESTC積分。該工作組還指出C1（<25%腎小球有新月體）比C0（沒有新月體）患者如果不使用免疫抑制劑的話腎臟預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，而使用免疫抑制劑的兩組患者腎臟預(yù)后則無明顯差異[13]。但文章也指出這些證據(jù)還不足以推斷針對C1患者是否應(yīng)該使用免疫抑制劑。因此，目前針對含有少量新月體的IgA腎病的治療仍然沒有定論。因此，本研究旨在探討甲強(qiáng)龍沖擊治療病理為C1的非腎綜IgA腎病的療效及安全性。

本研究甲強(qiáng)龍沖擊治療方案在IgA腎病的Pozzi方案[14]的基礎(chǔ)上有所改良。具體表現(xiàn)在Pozzi方案在第1，3，5個(gè)月前3d予以甲強(qiáng)龍1g沖擊治療，并在第 1，3，5個(gè)月的后 27d 及第 2，4，6 個(gè)月予以強(qiáng)的松0.5mg/Kg隔日口服治療后直接停藥。本研究方案則為在第1，3，5個(gè)月前3d予以甲強(qiáng)龍0.5g沖擊治療，并在第1，3，5個(gè)月的后27d及第2，4，6個(gè)月予以強(qiáng)的松0.5mg/Kg·d口服治療，第7個(gè)月開始口服強(qiáng)的松以每2周減5mg的速率逐漸撤停。兩方案皮質(zhì)激素總量相似。

本研究兩組基線資料比較發(fā)現(xiàn)，甲強(qiáng)龍組24h尿蛋白定量較對照組中位數(shù)明顯升高，存在顯著性差異。而在48月的隨訪期間里我們發(fā)現(xiàn)，甲強(qiáng)龍組患者在前24個(gè)月的蛋白尿的完全緩解率和部分緩解率都高于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而36個(gè)月時(shí)僅有蛋白尿的部分緩解率明顯高于對照組，具有顯著性差異。在48個(gè)月時(shí)甲強(qiáng)龍組蛋白尿的完全緩解率及部分緩解率均高于對照組，但可能因隨訪病例較少 （甲強(qiáng)龍組7例、對照組17例），兩組間蛋白尿的完全緩解率及部分緩解率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該結(jié)果提示甲強(qiáng)龍沖擊治療對蛋白尿的早期緩解可能有效，與Pozzi研究的結(jié)果一致[14]。本研究延長隨訪期限雖然并未得到兩組蛋白尿緩解率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的直接結(jié)果，但因甲強(qiáng)龍組基線蛋白尿較高，且48個(gè)月隨訪甲強(qiáng)龍組蛋白尿的完全緩解率及部分緩解率仍高于對照組，提示甲強(qiáng)龍沖擊在長達(dá)48個(gè)月的隨訪仍有潛在獲益可能。后續(xù)我們將納入更多病例以及延長隨訪時(shí)間，以期糾正因病例數(shù)太少引起的可能誤差。

本研究兩組基線資料包括年齡、性別、血壓、血肌酐、eGFR以及牛津分型的MESTC積分都無顯著性差異。而在48月的隨訪期間里我們發(fā)現(xiàn)，甲強(qiáng)龍組患者有1人 （3.03%）肌酐清除率下降25%，1人（3.03%）肌酐清除率下降50%，0人進(jìn)入ESRD或行腎移植。而對照組有4人（12.9%）肌酐清除率下降25%，3人 （9.68%）肌酐清除率下降50%，3人（9.68%）進(jìn)入ESRD或進(jìn)行腎移植，該結(jié)論提示潛在的腎臟獲益。但可能因隨訪病例數(shù)較少，Kaplan-Meier生存分析提示兩組肌酐清除率下降25%、肌酐清除率下降50%及進(jìn)入ESRD或進(jìn)行腎移植發(fā)生率均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但本研究發(fā)現(xiàn)甲強(qiáng)龍組eGFR年平均下降速率為負(fù)值，提示甲強(qiáng)龍沖擊對eGFR有一定的改善作用。早期的eGFR改善可能與外源性皮質(zhì)激素增加超濾及減少肌肉含量有關(guān)[1]，但皮質(zhì)激素治療結(jié)束后仍可觀察到eGFR的改善，提示皮質(zhì)激素對腎功能保護(hù)的潛在作用。因此，后續(xù)我們將納入更多病例以及延長隨訪時(shí)間，以其得到更準(zhǔn)確的結(jié)論。

本研究發(fā)現(xiàn)，甲強(qiáng)龍組與對照組兩組感染發(fā)生率雖無顯著性差異，但甲強(qiáng)龍沖擊治療感染風(fēng)險(xiǎn)增加接近3倍，提示甲強(qiáng)龍沖擊治療與感染存在相關(guān)性。兩組嚴(yán)重感染發(fā)生率無顯著性差異，但甲強(qiáng)龍沖擊治療感染風(fēng)險(xiǎn)增加8倍，提示甲強(qiáng)龍沖擊治療與嚴(yán)重感染有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)。由于甲強(qiáng)龍沖擊治療發(fā)生在隨訪的第1、3、5個(gè)月，因此我們統(tǒng)計(jì)了隨訪6個(gè)月內(nèi)的感染發(fā)生率，兩組有顯著性差異，且甲強(qiáng)龍沖擊治療感染風(fēng)險(xiǎn)增加6.3倍，提示甲強(qiáng)龍沖擊治療與6個(gè)月內(nèi)感染與感染有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)。該結(jié)論與STOP-IgAN研究[8]及TESTING研究[1]結(jié)論相似，均提示糖皮質(zhì)激素治療與較高的感染發(fā)生率相關(guān)。

總之，本研究表明對于腎穿刺活檢確診為C1（>=1并<25%腎小球有新月體）且表現(xiàn)為非腎病綜合征的IgA腎病患者，甲強(qiáng)龍沖擊治療對蛋白尿的早期緩解有益，且對蛋白尿的持續(xù)緩解及延緩eGFR下降有潛在獲益。但同時(shí)因甲強(qiáng)龍沖擊治療與較高的感染率相關(guān)，進(jìn)行治療決策時(shí)需充分考慮其感染相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。但本研究因是單中心、回顧性分析，且病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間小于60個(gè)月，研究結(jié)論仍然需要大樣本、多中心、更長期隨訪的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。