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(1.中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院藥理學(xué)系，湖南 長(zhǎng)沙 410078；2.心血管研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

活化素受體樣激酶1(activin receptor-like kinase 1，ALK1)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)受體超家族的一種跨膜絲氨酸/蘇氨酸受體激酶。ALK1具有顯著的細(xì)胞特異性，主要表達(dá)于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，ECs)[1]。ALK1與四個(gè)配體相互作用：(1)TGF-β1和TGF-β3，與TGF-β II型受體(TβRII)形成復(fù)合體；(2)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)9和BMP10，與活化素受體IIA型(ActRIIA)或BMPII型受體(BMPRII)形成復(fù)合體。ALK1激活誘導(dǎo)Smad1/5/8磷酸化，Smad1/5/8與同類(lèi)受體Smad4形成二聚物，此復(fù)合體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核并直接調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄[2]。

ALK1編碼基因Acvrl1雜合突變導(dǎo)致2型遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT2)的發(fā)生，而促進(jìn)配體結(jié)合的輔助受體內(nèi)皮糖蛋白(endoglin)雜合突變則引起HHT1[3-4]。這兩個(gè)基因突變占HHT病例的85%～96%[5]。缺少ALK1信號(hào)傳遞會(huì)使HHT患者發(fā)展成動(dòng)靜脈畸形，其特征為動(dòng)脈和靜脈之間直接發(fā)生聯(lián)系。由于正常的毛細(xì)血管起到緩沖動(dòng)靜脈之間血液流動(dòng)速度，并與周?chē)M織進(jìn)行高效氣體交換的作用，因此動(dòng)靜脈畸形可導(dǎo)致組織出血和缺氧。ALK1不僅在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，也在平滑肌細(xì)胞、成肌纖維細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、單核細(xì)胞、成肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表達(dá)，但其在這些細(xì)胞中的作用還未得到深入研究[6]，這也說(shuō)明ALK1與心血管疾病的確存在復(fù)雜的聯(lián)系。本文旨在描述ALK1的信號(hào)傳導(dǎo)和對(duì)心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)的病理生理作用及相關(guān)機(jī)制，從而概述其與心血管疾病的關(guān)系。

1　ALK1蛋白結(jié)構(gòu)與基因調(diào)控

1.1ALK1結(jié)構(gòu)ALK1 是TGFβ/BMP配體超家族的I型受體，結(jié)構(gòu)可分為四大區(qū)域：①信號(hào)肽，在形成成熟蛋白質(zhì)的過(guò)程中發(fā)生移動(dòng)；②富含半胱氨酸的EC域，屬于配體結(jié)合區(qū)域；③細(xì)胞內(nèi)域，富含甘氨酸/絲氨酸GS域(172-201)和絲氨酸/蘇氨酸激酶域(202-492)，對(duì)調(diào)節(jié)激酶活性很重要，可使Smad1/5/8磷酸化；④單獨(dú)的跨膜域(圖1)。ALK1與其他I型受體的GS域、絲氨酸-蘇氨酸激酶域和C-端尾部具有高度相似性[7]，但細(xì)胞外域卻不同。

圖1　ALK1的分子結(jié)構(gòu)示意圖

1.2ALK1與基因調(diào)控ALK1不與TGF-β直接結(jié)合，而是與TGF-β、TβRII(TGFβ II型受體)形成一個(gè)高親和力的異聚受體復(fù)合體[8]。TβRII結(jié)合配體和ALK1后，使ALK1近膜GS域磷酸化，GS域又激活TβRII絲氨酸/蘇氨酸激酶活性[9]。此外，免疫親和素FKBP12[10]和核受體肝X受體β(LXRβ)[11]等蛋白質(zhì)也能結(jié)合ALK1，并下調(diào)其表達(dá)。

ALK1下游激活時(shí)，其下游靶標(biāo)pSmad1/5/8以及ID1、ID2、ID3編碼轉(zhuǎn)錄抑制蛋白；Smad6和Smad7編碼抑制型Smads[12-13]。Endoglin也是ALK1的靶標(biāo)[12-13]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Notch和ALK1刺激對(duì)Notch靶標(biāo)(由RBPJ/NICD引起的，如HEY1和HEY2)的mRNA表達(dá)具有加強(qiáng)或協(xié)同效應(yīng)[14-15],而刺激BMP9會(huì)使pSmad1/5/8與這些啟動(dòng)子結(jié)合[16]。然而，pSmad1/5/8、RBPJ和NICD如何影響這些基因啟動(dòng)子尚不清楚。BMP9/ALK1下游靶標(biāo)Notch的誘導(dǎo)是否需要RBPJ或NICD，證據(jù)不一致[14-15,17]。

其他由ALK1調(diào)控的基因包括編碼動(dòng)脈標(biāo)記蛋白的趨化因子受體(CXCR4)和在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的促遷移因子DLL4(delta-like 4)，以及編碼內(nèi)皮縮血管肽的內(nèi)皮素-1 (endothelin 1，EDN1)[18]。破壞斑馬魚(yú)的ALK1編碼基因Acvrl1或BMP10/BMP10類(lèi)似物將上調(diào)CXCR4a和DLL4的表達(dá)，下調(diào)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中EDN1的表達(dá)[19-20]。在培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞中，BMP9/ALK1信號(hào)傳遞會(huì)抑制CXCR4而誘導(dǎo)EDN1[21]。然而，無(wú)論是EDN1缺失還是Notch激活都足以形成Acvrl1突變擬表型，而無(wú)論是CXCR4a缺失還是Notch抑制都能夠挽救Acvrl1突變[19-20]。人內(nèi)皮細(xì)胞中，BMP9/ALK1信號(hào)傳遞也誘導(dǎo)聯(lián)接蛋白40(CX40，也稱(chēng)為GJA5)表達(dá)，此蛋白能編碼縫隙連接的組成部分，Acvrl1和CX40在基因水平上能影響小鼠受傷引起的皮膚動(dòng)靜脈畸形發(fā)展[22]。TMEM100編碼功能未知的小跨膜蛋白，在小鼠和培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞中，BMP9/ALK1誘導(dǎo)其表達(dá)[23-24]。TMEM100在胚胎和出生后動(dòng)物的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，其大量缺失則能模擬動(dòng)物Acvrl1在胚胎、新生兒和成年階段的缺失表型[24]。TMEM100由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)，位于細(xì)胞膜上[21]，說(shuō)明它可能通過(guò)內(nèi)膜系統(tǒng)與跨膜受體的伴侶作用有關(guān)。

2　ALK1信號(hào)傳導(dǎo)

2.1ALK1與TGF-β/BMP9/10人類(lèi)TGF-β家族包括33個(gè)分泌配體，在結(jié)構(gòu)和種系基礎(chǔ)上分為多個(gè)亞族，包括TGF-βs、活化素類(lèi)、Nodal和BMPs。TGF-β家族配體與I型和II型跨膜受體(絲氨酸-蘇氨酸激酶)的胞外域結(jié)合。在I型受體的負(fù)調(diào)節(jié)域內(nèi)，持續(xù)活化的II受體使保守的絲氨酸磷酸化[21]?；罨腎型受體反過(guò)來(lái)磷酸化下游信號(hào)分子，即受體調(diào)節(jié)的Smads或R-Smads，將信號(hào)從細(xì)胞膜傳遞至細(xì)胞核[21]。人類(lèi)和其他高等脊椎動(dòng)物中存在7個(gè)I型(ALK1-7)和5個(gè)II型受體(ActRIIA、ActRIIB、BMPRII、TβRII、AMHRII)。I型受體ALK1、ALK2、ALK3和ALK6主要與BMPs和生長(zhǎng)分化因子結(jié)合，并激活R-Smads 1、5、8，而ALK4、ALK5、ALK7與活化素類(lèi)、肌肉生長(zhǎng)抑制素和TGF-βs等配體結(jié)合，并激活R-Smads 2和3?；罨腞-Smads與其共同伙伴Smad4形成一個(gè)復(fù)合物，并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，在核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄[21]。

ALK1最初被描述為T(mén)GF-β受體，因?yàn)門(mén)GF-β1和TGF-β3能激活A(yù)LK1胞外域(ECD)/ALK5胞內(nèi)域(ICD)嵌合受體[21]；同時(shí)，TGF-β1可以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞中ALK1/ALK5復(fù)合體的形成，并激活A(yù)LK1介導(dǎo)的Smad1/5/8磷酸化[21]。然而，TGF-β作為ALK1配體，在體內(nèi)的生理意義還不清楚。最近發(fā)現(xiàn)，BMP9和BMP10是ALK1生理相關(guān)的配體。BMP9和BMP10生長(zhǎng)因子域同源二聚體是TGF-β家族唯一與ALK1高度結(jié)合的配體[25]。

2.2ALK1與ALK5Smads 1和5信號(hào)傳導(dǎo)由ALK1磷酸化誘導(dǎo)，與Smad2/3產(chǎn)生對(duì)抗作用。內(nèi)皮細(xì)胞中ALK1過(guò)表達(dá)可減少ALK5的信號(hào)傳遞，然而內(nèi)皮細(xì)胞中ALK5過(guò)表達(dá)卻增加ALK1信號(hào)傳遞[26]。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β激活A(yù)LK5-Smad2/3和ALK1-Smad1/5/8通路，從而分別抑制與激活內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖。然而，ALK1和ALK5的表達(dá)方式不同，預(yù)示它們具有獨(dú)立的信號(hào)傳遞通路[26]。

2.3ALK1與內(nèi)皮糖蛋白III型受體endoglin是TGF-β家族多個(gè)配體的輔助受體，所有配體中endoglin可以分別與BMP9和BMP10生長(zhǎng)因子同源二聚體結(jié)合[21]。結(jié)構(gòu)研究表明，在沒(méi)有endoglin時(shí)，II型受體從BMP9或BMP10生長(zhǎng)因子的功能前區(qū)取代它們，反之，與I型受體ALK1結(jié)合，形成信號(hào)復(fù)合體。當(dāng)endoglin存在時(shí)，能促進(jìn)BMP9與ALK1結(jié)合并增強(qiáng)信號(hào)傳遞；endoglin結(jié)合循環(huán)的BMP9或BMP10前復(fù)合體，從功能前區(qū)取代生長(zhǎng)因子同源二聚體。這種由endoglin調(diào)控的對(duì)BMP9或BMP10同源二聚體在膜上的定位能促進(jìn)ALK1的結(jié)合；最后，II型受體結(jié)合并取代endoglin，形成I型-II型受體信號(hào)復(fù)合體。然而，II型受體是如何取代endoglin以及膜粘附是如何影響這個(gè)過(guò)程的都還未知。

3　ALK1與心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)

內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的關(guān)系成為血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。血管內(nèi)皮的主要作用是分泌一些物質(zhì)，如血管舒張劑(NO、EDHF、PGE2)和血管收縮劑(TBXA2、內(nèi)皮素)，從而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞收縮或舒張[27]。

3.1ALK1與內(nèi)皮細(xì)胞ALK1表達(dá)增加可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移[26]。ALK1胞外域的嵌合蛋白能減少血管形成和限制腫瘤體積，作為有效的抗血管再生復(fù)合物，能減少新血管形成[28]。Endoglin+/-小鼠心肌梗死后血管再生受損，發(fā)現(xiàn)endoglin缺乏會(huì)下調(diào)TGF-β/ALK1信號(hào)通路，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖[29]。相反，也有文獻(xiàn)報(bào)道，活化的ALK1，通過(guò)Smad1/5磷酸化，抑制人皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞和其他組織內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和粘附，對(duì)血管再生的成熟階段產(chǎn)生影響[30]；ALK1基因劑量的減少(雜合ALK1+/-小鼠)導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管增生增強(qiáng)[31]。ALK1與血管再生的關(guān)聯(lián)存在相反的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，可能與不同實(shí)驗(yàn)時(shí)使用的細(xì)胞類(lèi)型和環(huán)境不同有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，BMP9/ALK1可阻止PI3K/AKT和VEGF引起的ERK激活。相反，藥物抑制PI3K足以消除體內(nèi)ALK1誘導(dǎo)的血管增生。PTEN是可以抵消內(nèi)皮細(xì)胞PI3K信號(hào)通路的主要脂質(zhì)蛋白磷酸酶。研究還發(fā)現(xiàn)，BMP9/ALK1通過(guò)刺激PTEN活性抑制PI3K信號(hào)級(jí)聯(lián)[32]。而這并非BMP9/ALK1獨(dú)有，因?yàn)橹把芯恳呀?jīng)證明DLL4/Notch也會(huì)誘導(dǎo)PTEN表達(dá)而抑制柄細(xì)胞增殖[33]。 考慮到先前ALK1和Notch之間的相互作用，BMP9刺激引起PTEN增加可解釋為Notch引起的間接反應(yīng)。然而，不能排除BMP9刺激時(shí)Smad對(duì)PTEN啟動(dòng)子的直接影響。事實(shí)上，VEGF通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞中miR-17-92基因簇的聚集抑制PTEN表達(dá)[34]。因此，也可能是BMP9/ALK1通過(guò)抑制PTEN表達(dá)的負(fù)向調(diào)節(jié)因子來(lái)調(diào)控PTEN量。研究確定內(nèi)皮細(xì)胞中BMP9/ALK1和PTEN之間的相互作用，對(duì)闡明ALK1表達(dá)缺失致血管增生的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。

另有研究發(fā)現(xiàn)，Dkk-3(一種腫瘤抑制因子)通過(guò)激活A(yù)LK1受體而使Smad1,5,8磷酸化，誘導(dǎo)Smad4聚集在VEGF啟動(dòng)子上，上調(diào)VEGF轉(zhuǎn)錄水平而作用于內(nèi)皮細(xì)胞，反過(guò)來(lái)，通過(guò)活化VEGFR2調(diào)控血管再生活性[35]。此外，TGF-β中和實(shí)驗(yàn)證明Dkk-3介導(dǎo)的ALK1受體活化不需要Dkk-3和TGF-β 相互作用。此外，內(nèi)皮細(xì)胞中Dkk-3介導(dǎo)的ALK1激活和VEGF上調(diào)不需要TGF-β 。因此，Dkk-3是否為T(mén)GF-β 受體的直接激活因子，或其是否作用于另一種激活A(yù)LK1的膜受體仍然有待確定。Dkk-3與ALK1在內(nèi)皮細(xì)胞中的功能聯(lián)系提示Dkk-3在血管病理中發(fā)揮一定的作用。在病理?xiàng)l件下，Dkk-3可能通過(guò)增強(qiáng)Smad1，Smad5和Smad8磷酸化促進(jìn)血管重構(gòu)。

3.2ALK1與平滑肌細(xì)胞ALK1雖然主要在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，然而ALK1對(duì)血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用并非全由內(nèi)皮介導(dǎo)。ALK1也調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的分化和聚集[36]。ALK1也誘導(dǎo)血管間質(zhì)細(xì)胞(vascular mesenchymal cells，VMCs)中基質(zhì)Gla蛋白的表達(dá)[26]，促進(jìn)VMCs增殖和分化。ALK1過(guò)表達(dá)能誘導(dǎo)ALK5的表達(dá)，從而上調(diào)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的表達(dá)。在人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，TGF-β通過(guò)Smad2/3和Smad1/5通路誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞分化(其標(biāo)記因子為α-SMA和鈣調(diào)節(jié)蛋白)，ALK1不參與這一過(guò)程而ALK5參與[37]，這表明TGF-β1可能激活Smad1/5，此時(shí)該通路與ALK1無(wú)關(guān)。因此，ALK1在平滑肌細(xì)胞分化中的作用有待深入研究。

4　ALK1與心血管疾病

4.1ALK1與肺動(dòng)脈高壓HHT與血管擴(kuò)張、動(dòng)靜脈畸形、血管阻力低及可能的左心衰有關(guān)。相比之下，肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)的特點(diǎn)是肺動(dòng)脈毛細(xì)血管增殖、血管收縮增強(qiáng)，從而導(dǎo)致阻力高、心排血量低及右心衰[38]。編碼BMPR2和ALK1的基因突變與PH有關(guān)[26]。文獻(xiàn)報(bào)道，Acvrl1胚胎體細(xì)胞鑲嵌體的特點(diǎn)是兩個(gè)不同的突變等位基因來(lái)自相同的單體型，因此能夠解釋HHT與PH的相關(guān)性；在外顯子10內(nèi)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)相鄰的致病雜合突變，突變?cè)诩?xì)胞隔離前發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致體細(xì)胞和生殖系組織基因鑲嵌。相較于攜帶BMPR2突變體的PH患者，攜帶Acvrl1突變體的PH患者早期預(yù)后較差[39]。然而，矛盾的是，很少有患者出現(xiàn)HHT/PH綜合征[40]。從遺傳的角度來(lái)看，這種關(guān)系存在一定的意義，BMPR2編碼可以與ALK1結(jié)合的II型受體，BMPR2雜合突變占70%以上的遺傳性PH，20%的Acvrl1突變與PH發(fā)生有關(guān)。在極少數(shù)情況下，Acvrl1突變導(dǎo)致先天性PH或不患HHT的遺傳性PH[41]。出現(xiàn)HHT/PH的患者大多存在Acvrl1基因雜合突變，而較少的患者存在BMPR2突變[21]。

PH時(shí)EDN1表達(dá)上調(diào)。EDN1是強(qiáng)有力的血管收縮劑和促細(xì)胞分裂劑，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管再生[42]。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β通過(guò)ALK5/Smad3通路誘導(dǎo)EDN1表達(dá)，TGF-β抗遷移和抗增殖作用是由EDN1對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的自分泌功能來(lái)調(diào)控的[43]。此外，BMP9以與TGF-β1相同的方式增加人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的EDN1產(chǎn)生，但當(dāng)兩者在一起，會(huì)進(jìn)一步增加EDN1水平[44]。BMP9不僅通過(guò)ALK1受體誘導(dǎo)Smad1/5磷酸化，與TGF-β一樣，也誘導(dǎo)Smad2的磷酸化。也有研究發(fā)現(xiàn)，BMP9可刺激人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中EDN1的釋放，由Smad1和p38 MAPK介導(dǎo)，與Smad4途徑無(wú)關(guān)；EDN1釋放部分通過(guò)BMPRII和ALK1調(diào)節(jié)[45]。BMPRII功能障礙對(duì)EDN1基礎(chǔ)水平的調(diào)節(jié)非常重要，因此對(duì)PH的發(fā)病機(jī)制也同樣重要。

最近研究發(fā)現(xiàn)，抗小鼠ALK1胞外域的抗體(anti-mALK1)與ALK1細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合，抑制小鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中TGFβ介導(dǎo)的Smad1/5磷酸化和核定位，說(shuō)明ALK1調(diào)控小鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中TGFβ引起的Smad1/5磷酸化，這與之前在人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的觀察結(jié)果相反[46]。

4.2ALK1與動(dòng)脈粥樣硬化小鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，ALK1在動(dòng)脈彎曲和分支點(diǎn)的表達(dá)較強(qiáng)，而這些部位是易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的擾流位點(diǎn)[47]。另有研究表明，ALK1在內(nèi)皮、新生內(nèi)膜和人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的血管中層表達(dá)增加[48]。有趣的是，也有研究發(fā)現(xiàn)ALK1細(xì)胞外域的頂端可以相對(duì)低的親和力與含有ApoB100的循環(huán)低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合，同時(shí)還能調(diào)控LDL轉(zhuǎn)胞吞至內(nèi)皮下的作用，從而啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化病變[45]。此作用不需要BMP9/BMP10、endoglin、BMPRII和ALK1激酶活性，以LDL/ALK1間的相互作用為目標(biāo)可能發(fā)現(xiàn)防治動(dòng)脈粥樣硬化新靶點(diǎn)。

研究表明，抑制BMP信號(hào)傳遞可減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。由于ALK1調(diào)節(jié)LDL吸收是通過(guò)在胞外直接與之結(jié)合，同時(shí)還傳遞BMP信號(hào)，所以ALK1在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中至少發(fā)揮兩個(gè)獨(dú)立的功能。由于ALK1基因敲除會(huì)使早期胚胎血管缺陷及引起內(nèi)皮細(xì)胞死亡，所以關(guān)于ALK1缺失是否影響體內(nèi)LDL消除和動(dòng)脈粥樣化形成仍有待深入研究[49]。

4.3ALK1與高血壓高血壓和ALK1配體TGF-β之間存在密切關(guān)系。TGF-β1應(yīng)急調(diào)控可誘導(dǎo)血管舒張并降低血壓[50]。然而，TGF-β1表達(dá)增加與血壓升高有關(guān)，TGFβ中和抗體可降低高血壓大鼠血壓[51]。血管緊張素II (angiotension II，Ang II)和醛固酮是血壓的重要調(diào)控者，可增加TGF-β1的mRNA表達(dá)并使其轉(zhuǎn)化為活性形式；Ang II也增加TGF-βII型受體mRNA的表達(dá)[52]。不僅ALK1的配體TGF-β1，ALK1本身也與高血壓具有密切聯(lián)系。ALK1受體與血壓的調(diào)控有關(guān)，ALK1+/-小鼠的血壓增高，主要是因?yàn)榻桓猩窠?jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的的激活以及膽堿能神經(jīng)元的數(shù)量減少有關(guān)[53]。

4.4ALK1與心力衰竭心臟纖維化使心衰患者心肌僵硬，由于肌細(xì)胞分離使心肌收縮紊亂，阻斷離子通道，加重組織缺氧。控制心臟纖維化最有效的促纖維細(xì)胞因子是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)家族。TGF-β1主要通過(guò)TGF-β II型受體(TGFβR2)、TGF-β I型受體(活化素受體樣激酶5，ALK5) 和Smad2/3傳遞信號(hào)，促進(jìn)心肌I型膠原蛋白的產(chǎn)生和心肌纖維化。研究表明，TGFβ-1/ALK5在成纖維細(xì)胞中傳遞信號(hào)需要TGF-β共受體endoglin，并且降低endoglin水平能通過(guò)減弱Smad2/3的信號(hào)傳遞從而抑制心肌纖維化[54]。研究表明，心衰患者和壓力負(fù)荷小鼠模型的ALK1水平降低會(huì)進(jìn)一步引起心衰，ALK1表達(dá)降低與心臟功能受損和心臟纖維化加重相關(guān)，此外，ALK1可能通過(guò)維持心衰中的Smad1活性來(lái)抑制心肌纖維化[55]。最近研究發(fā)現(xiàn)，ALK2在心肌細(xì)胞中表達(dá)并調(diào)控鈣調(diào)磷酸酶激活，特異性敲除心肌細(xì)胞ALK2會(huì)減少血管緊張素II引起的小鼠心肌肥大和心臟纖維化，特異性敲除心肌細(xì)胞的ALK1則無(wú)表型影響[56]。這些發(fā)現(xiàn)提示，ALK1可能是心肌纖維化的一個(gè)重要負(fù)調(diào)控因子，ALK1在非肌細(xì)胞的表達(dá)可能對(duì)心臟重構(gòu)至關(guān)重要。

敲除小鼠全身ALK1導(dǎo)致早期死亡和高輸出性心力衰竭，這是由于動(dòng)靜脈畸形的發(fā)展及與內(nèi)臟出血有關(guān)。在HHT2表型小鼠模型中的研究證明了充血性心力衰竭是適應(yīng)性而非不適性重構(gòu)，因?yàn)槭歉咻敵鲂孕牧λソ遊57]。近來(lái)ALK1抑制劑已經(jīng)開(kāi)發(fā)用于癌癥治療。不適性心臟重構(gòu)常與化療有關(guān)，臨床研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)收縮期心力衰竭的患者接受ALK1抑制劑治療時(shí)必須排除高輸出性心力衰竭。高輸出性心力衰竭是HHT2患者最常見(jiàn)的死亡率增加的并發(fā)癥[58]。

5　結(jié)論與展望

最初Acvrl1和endoglin是作為HHT的致病基因而發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，ALK1對(duì)心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)的影響不僅是由于其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)的重要作用，ALK1也調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞生物學(xué)。ALK1在炎癥細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中也發(fā)揮作用，最近報(bào)道了第一個(gè)選擇性的ALK1抑制劑San78-130，通過(guò)抑制ALK抑制肌成纖維細(xì)胞BMP-9/Smad1/5信號(hào)通路，也可促進(jìn)離體血管新生[59]，說(shuō)明其可能與其他重要的心血管疾病也存在聯(lián)系，可能是心血管疾病的新靶點(diǎn)。