楊凡萍陳圣安朱沁媛吳曉瑾熊 浩陳姿樺郜旭東駱肖群

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海200040)

皮膚藥物不良反應(yīng) (cutaneous adverse drug reactions，cADRs)即藥疹 (drug eruptions)，是在疾病的預(yù)防、診治或功能恢復(fù)期，藥物通過注射、內(nèi)服、吸入等途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚、黏膜反應(yīng)。藥疹的發(fā)病率約1%～3%[1-2]。依據(jù)發(fā)病的嚴(yán)重程度，藥疹可分為普通藥疹 (ordinary drug eruptions)和重癥藥疹 (severe cutaneous adverse drug reactions，SCARs)，前者包括斑丘疹型 (maculopapular exanthems，MPE)、蕁麻疹型 (urticaria)、固定型 (fixed drug eruption，F(xiàn)DE)、紅皮病型、紫癜型等，其中MPE主要包括麻疹型和猩紅熱型藥疹。SCARs包括Stevens-Johnson綜合征 (Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解癥 (toxic epidermal necrolysis，TEN)、SJS-TEN重疊 (SJS-TEN overlap)、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀 (drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)或稱藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug induced hypersensitivity，DIHS)及急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病 (acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)[2-3]。

臨床所見的藥疹大多不可預(yù)測，部分類型預(yù)后較差。藥疹的發(fā)生不僅使患者臨床原發(fā)病的治療受到影響，更給患者家庭及社會帶來巨大身心傷害和經(jīng)濟(jì)損失。目前普遍認(rèn)為早期識別及停用致敏藥物是藥疹治療中最關(guān)鍵的一步[4]。臨床上對藥疹致敏藥物的識別直接決定了能否有效停用藥物，前者主要依靠病史分析、體外試驗、體內(nèi)試驗和口服藥物激發(fā)試驗[5-7]。體外試驗由于受到樣本、藥物、試驗方案的影響，其診斷價值不能確定[6]。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)試驗 (主要包括皮膚試驗和斑貼試驗)的敏感度和特異度有限[5]?？诜幬锏捏w內(nèi)激發(fā)試驗為確定致敏藥物的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)使得在臨床上的應(yīng)用受到限制[7]。本研究對大樣本藥疹患者病史進(jìn)行回顧性統(tǒng)計分析，研究結(jié)果將為臨床對藥疹致敏藥物的判斷及藥疹患者的診斷、治療及后續(xù)用藥指導(dǎo)提供參考。

對象與方法

研究對象

收集2007年1月1日至2016年12月31日因藥疹于華山醫(yī)院皮膚科住院且出院時明確診斷為藥疹的患者。具體納入標(biāo)準(zhǔn): (1)入院初步診斷為藥疹，入院后由主治醫(yī)師和主任醫(yī)師查房，實驗室和臨床檢查 (包括病理、病毒血清學(xué)檢查等)排除病毒疹等其他疾??；(2)在藥疹的發(fā)病潛伏期內(nèi)有可疑用藥史。藥疹不同疹型的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)[2-3]。本研究通過復(fù)旦大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

患者符合上述藥疹的診斷，則對其進(jìn)行臨床資料的收集及致敏藥物和可疑致敏藥物的判斷:患者在發(fā)疹前潛伏期內(nèi)僅使用過1種藥物，則認(rèn)為該藥物為本次藥疹的致敏藥物，本次藥疹為單藥過敏 (其中如患者的致敏藥物為1帖或1味中藥或1種中成藥 (traditional Chinesemedicine，TCM)亦將其歸類為單藥過敏)；患者在發(fā)疹前潛伏期內(nèi)使用2種及以上藥物，則認(rèn)為這些藥物均為本次藥疹的可疑致敏藥物，本次藥疹為混合藥物過敏。藥疹的潛伏期定義為患者發(fā)病前第一次接觸致敏藥物至發(fā)病的時間。

統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 16.0(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)統(tǒng)計軟件及Microsoft Office EXCEL 2010進(jìn)行處理。連續(xù)變量的描述使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±s)。兩組之間的統(tǒng)計學(xué)分析使用t檢驗，兩組以上的組間統(tǒng)計分析使用單因素方差分析 (ANOVA)，兩兩比較使用Bonferroni校正。分類變量以百分比表示，組間統(tǒng)計學(xué)差異采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

基本資料

本研究收集住院藥疹患者共1 883例，其中男性652例 (34.63%)，女性1 231例 (65.37%)，男女比例為0.53∶1。各年住院藥疹中，女性患者數(shù)均多于男性，女性患者數(shù)占相應(yīng)年份總住院藥疹的比例在58.46%～72.17%(表1)。藥疹患者的平均年齡為(44.60±16.90)歲 (9～88歲)。重癥藥疹患者的平均年齡為 (47.51±18.70)歲 (15～88歲)。普通型藥疹患者的平均年齡為 (43.78±16.26)歲 (9～84歲)。重癥藥疹患者的平均發(fā)病年齡大于普通型藥疹(P＜0.000 1)。根據(jù)年齡將所有藥疹患者分為9～30歲組、31～50歲組、51～70歲組及≥71歲組:10年間51～70歲組的患者數(shù)最多，占藥疹總數(shù)的33.46%(圖1)；前5年間 (2007至2011年)，31～50歲的藥疹患者數(shù)最多 (32.75%，283/864)，51～70歲其次(32.06%，277/864)；后5年間 (2012至2016年)，51～70歲居多 (35.03%，357/1 019)，31～50歲次之 (32.38%，330/1 019)。

藥疹潛伏期

1 603例患者的患病潛伏期明確，平均為 (11.81±12.02)d(2 min至 90 d)。不同的藥疹疹型中，DRESS潛伏期最長，之后依次為紅皮病型、紫癜型、SJS/TEN、AGEP、多形紅斑型、MPE、蕁麻疹型及固定型 (表2)；DRESS的潛伏期較其他疹型長 (均P＜0.05)。蕁麻疹型潛伏期較DRESS、紅皮病型及SJS/TEN短 (均P＜0.05)。不同藥物所致藥疹中，降尿酸藥 (別嘌呤醇)所致藥疹的潛伏期最長，之后依次為改善病情抗風(fēng)濕藥disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs) (以柳氮磺胺吡啶為主)、抗癲癇藥、TCM、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥 (表3)。

藥疹疹型構(gòu)成

住院藥疹中蕁麻疹型藥疹所占比例最高，之后依次為MPE、多形紅斑型、SJS、DRESS、TEN、紅皮病型、紫癜型 (圖 2)。重癥藥疹占總藥疹數(shù)的21.99%(414/1 883)。

表1 2007至2016年1 883例藥疹患者的性別構(gòu)成Table 1 Gender composition of 1 883 patients with drug eruptions from 2007 to 2016

圖1 2007至2016年1 883例藥疹患者的年齡構(gòu)成Fig 1 Age composition of 1 883 patients with drug eruptions from 2007 to 2016

表2 不同疹型藥疹的潛伏期Table 2 Latency period of drug eruptions with different types(d)

表3 不同藥物所致藥疹的潛伏期Table 3 Latency period of drug eruptions with different causative drugs(d)

圖2 2007至2016年1 883例住院藥疹患者疹型構(gòu)成Fig 2 Type of 1 883 drug eruptions from 2007 to 2016 MPE:斑丘疹型，包括猩紅熱型及麻疹型；EM:多形紅斑；SJS:Stevens-Johnson綜合征；DRESS:藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀；TEN:中毒性表皮壞死松解癥；AGEP:急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病

致敏藥物譜

45.83% (863/1 883)為單藥致敏，53.43%(1 006/1 883)為混合致敏；0.74%(14/1 883)致敏藥物不詳，即發(fā)疹前藥疹潛伏期內(nèi)患者有明確的服藥史，但具體服藥的種類不能回憶。

863例單藥致敏中，331例為男性，占單藥致敏的38.35%；重癥藥疹213例，占單藥致敏的24.68%。單藥致敏前5類最常見藥物依次為抗生素、TCM、抗癲癇藥、降尿酸藥、解熱鎮(zhèn)痛藥 (表4)。單藥致敏重癥藥疹前5類最常見致敏藥物依次為抗癲癇藥、降尿酸藥、抗生素、TCM、解熱鎮(zhèn)痛藥 (表5)。單藥致敏的650例普通藥疹中前5類最常見藥物依次為抗生素、TCM、解熱鎮(zhèn)痛藥、破傷風(fēng)抗毒素(TAT)、降尿酸藥 (表6)。

抗生素為最常見的致敏藥物種類。由抗生素所致的藥疹以普通藥疹為主 (93.17%，232/249)。最常引起藥疹的抗生素依次為頭孢菌素類 (10.08%，87/863)、青霉素類 (7.88%，68/863)、抗厭氧菌類 (3.13%，27/863)、喹諾酮類 (2.20%，19/863)、克林霉素及林可霉素類 (1.62%，14/863)、大環(huán)內(nèi)酯類 (1.51%，13/863)等。引起重癥藥疹的抗生素以頭孢菌素為主(76.47%，13/17)。

TCM(以丹參酮及血塞通為主)為藥疹的第二常見致敏藥物，由其所致的藥疹以普通型為主(91.30%，126/138)。

抗癲癇藥 (以卡馬西平為主)為藥疹的第三常見致敏藥物?？R西平也是重癥藥疹最為常見的致敏藥物，由卡馬西平所致的重癥藥疹占總重癥藥疹的31.46%(67/213)，其中SJS最多 (80.60%，54/67)，其次為TEN(16.42%，11/67)和DRESS(2.99%，2/67)。

表4 863例單藥藥疹致敏藥物Table 4 The causative drug of 863 patientswith single drug induced drug eruptions

表5 單藥所致重癥藥疹的致敏藥物譜Table 5 The causative drug of single drug induced severe drug eruptions

降尿酸藥 (別嘌呤醇)為重癥藥疹的第二大致敏藥物 (31.46%，67/213)。由別嘌呤醇所致的藥疹中，DRESS與SJS相當(dāng) (均為43.28%，29/67)，其次為SJS-TEN重疊 (7.46%，5/67)和TEN(5.97%，4/67)。

單藥所致藥疹致敏藥物譜變化

前5年間 (2007至2011年)華山醫(yī)院住院單藥所致藥疹共396例，后5年間 (2012至2016年)共467例 (表7)。前5年間與后5年間的前7位常見單藥致敏藥物相同，依次為抗生素、TCM、抗癲癇藥、降尿酸藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、TAT及其他，其中除抗生素的致敏例數(shù)后5年間較前5年間有所下降外，其余藥物所致藥疹的例數(shù)均較前增加。另外，DMARDs(以柳氮磺胺吡啶為主)所致的藥疹病例數(shù)在后5年間有所增加。

混合致敏的可疑致敏藥物

67.59%(680/1 006)混合用藥患者的可疑致敏藥物包含抗生素，其中36.18%(364/1 006)包含1種抗生素，31.41% (316/1 006)包含≥2種抗生素。37.97%(382/1 006)可疑致敏藥物包含1帖或1味中藥或1種中成藥。32.11%(323/1 006)可疑致敏藥物同時含有中藥或中成藥和其他藥物，其中16.50%(166/1 006)為中藥或中成藥與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，15.61%(157/1 006)為中藥或中成藥與抗生素合用。30.42%(306/1 006)可疑致敏藥物包含解熱鎮(zhèn)痛藥。

表6 單藥所致普通藥疹的致敏藥物譜Table 6 The causative drug of single drug induced ordinary drug eruptions

表7 前5年間 (2007至2011年)與后5年間(2012至2016年)單藥致敏藥物譜變化Table 7 Comparison of causative drugs during 2007-2011 and 2012-2016

藥疹常見疹型致敏藥物

蕁麻疹型藥疹的常見致敏藥物為抗生素、TAT、TCM、解熱鎮(zhèn)痛藥等；MPE的常見致敏藥物為抗生素、TCM、降尿酸藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等；多形紅斑型藥疹的常見致敏藥物為抗生素、TCM、抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等；SJS的常見致敏藥物為抗癲癇藥、降尿酸藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素等；TEN的常見致敏藥物為抗癲癇藥、降尿酸藥、降眼壓藥、抗生素等；SJS-TEN的常見致敏藥物為降尿酸藥和抗癲癇藥；DRESS的常見致敏藥物為降尿酸藥、DMARDs、抗癲癇藥等 (表8)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)女性藥疹患者較男性多，這與以往的研究[8-10]結(jié)果相似。造成這種差異的具體原因目前尚不清楚。有學(xué)者推測可能與男性與女性具有不同的藥物代謝過程、免疫及性激素有關(guān)[8]。本研究中藥疹的發(fā)病年齡 (44.60±16.90)歲，與2004至2008年本科及其他國家的研究結(jié)果接近；重癥藥疹的發(fā)病年齡大于普通藥疹[11-13]。根據(jù)年齡將所有藥疹患者分為9～30歲組、31～50歲組、51～70歲組及≥71歲組，可見在研究的10年間，藥疹的發(fā)病年齡從前5年間的31～50歲青中年為主轉(zhuǎn)換為后5年間的51～70歲中老年人為主。社會的老齡化使得老年人發(fā)病增多，病增多，使用藥物多、藥物代謝減慢、藥物之間的相互作用復(fù)雜是藥疹更易發(fā)生于中老年人的重要原因[14-16]。

表8 常見疹型藥疹的致敏藥物譜Table 8 The causative drug of some common drug eruption types

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗生素為單一致敏藥疹及單一致敏普通藥疹中最常見的致敏藥物種類，致敏抗生素以頭孢菌素和青霉素為主，與既往研究結(jié)果[9，10，13]相符；抗生素也是混合致敏藥物藥疹中最常見的可疑致敏藥物種類?？股厮幷钊绱酥嘣诤艽蟪潭壬吓c其廣泛使用相關(guān):Yin等[17]對2000至2012年中國醫(yī)院門診處方進(jìn)行系統(tǒng)分析得出，74.0%的處方中包含1種抗生素。青霉素和頭孢菌素因化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)而被歸類于β-內(nèi)酰胺類抗生素。由β-內(nèi)酰胺類抗生素所致藥疹的發(fā)病機制不清。有學(xué)者提出小分子β-內(nèi)酰胺類抗生素作為半抗原與體內(nèi)自身肽鏈結(jié)合形成新的完全抗原，后者可通過被體內(nèi)抗原提呈細(xì)胞所識別后經(jīng)處理激活特異性免疫應(yīng)答或直接激活特異性免疫應(yīng)答[18]。

TCM是我國傳統(tǒng)藥物的總稱，凡是以中醫(yī)傳統(tǒng)理論為指導(dǎo)，進(jìn)行采收、加工、炮制、制劑以利于臨床應(yīng)用的藥物都稱為TCM[19]。中成藥為以中草藥為原料，經(jīng)制劑加工制成各種不同劑型的中藥制品，包括丸、散、膏、丹等劑型[19]。據(jù)統(tǒng)計，2014年在中國有超過7億人使用TCM，全世界有超過170個國家和地區(qū)在使用TCM[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，TCM所致藥疹的比例較以往研究[10，13]高；TCM所致藥疹以普通型為主，但也有重癥藥疹 (12例)；32.11%的混合用藥藥疹的致敏藥物含有TCM。TCM所致藥疹的發(fā)生有逐漸增多的趨勢:Wang等[9]發(fā)現(xiàn)2003至2010年較1984至1994年TCM藥疹發(fā)生率從10%增至26%；本研究發(fā)現(xiàn)2007至2011年較2012至2016華山醫(yī)院TCM藥疹發(fā)生率從14%增至17%。對TCM的不合理使用、藥物原材料的生長環(huán)境改變等可能是TCM更易誘發(fā)藥物不良反應(yīng)的主要因素[21-22]。藥疹的致敏中成藥以丹參酮及血塞通為多，而丹參酮、血塞通所致藥疹的報道僅限于中國[23-28]。TCM的成分較為復(fù)雜，引起藥疹的具體成分難以確定，給藥疹發(fā)病機制的研究造成了一定困難。

綜上所述，本研究對華山醫(yī)院住院藥疹的臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn):抗生素、TCM為藥疹最多見的兩類致敏藥物。TCM的使用范圍廣、人數(shù)多，由其導(dǎo)致的藥疹近年來有增多趨勢，臨床醫(yī)師在使用時需警惕并預(yù)防其相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

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