廖春梅，顏瑋茹

(桂林市人民醫(yī)院 全科醫(yī)療科，廣西 桂林 541002)

研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥不但可以誘發(fā)痛風(fēng)，還可增加動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是其發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)增加是全身動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變，在許多降低動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究中選擇CIMT作為主要的觀察指標(biāo)[3-4]。非布司他是目前治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥常用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，許多研究已發(fā)現(xiàn)在高尿酸血癥患者中其可有效降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[5]。但目前仍缺乏非布司他在痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者中的有效干預(yù)劑量、時(shí)間和炎癥因子影響的隨機(jī)研究。本研究通過(guò)對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者給予不同劑量的非布司他進(jìn)行干預(yù)且觀察3、6個(gè)月的CIMT和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(nucleo-binding oligomerization domain-like receptor 3，NLRP3)、白細(xì)胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎癥因子變化，進(jìn)一步分析痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制，為其防治提供臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年7月至2020年9月在桂林市人民醫(yī)院就診的90例痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者(男53例，女37例)為研究對(duì)象，年齡45～70歲，平均(62.25±4.75)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)指南(2019)[6]制定的原發(fā)性痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且血尿酸(serum uric acid，SUA)>420 μmol·L-1。(2)近14 d無(wú)急性痛風(fēng)發(fā)作史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)痛風(fēng)；(2)近6個(gè)月曾服用降低SUA、阿司匹林、利尿劑或糖皮質(zhì)激素藥物；(3)近6個(gè)月行重大手術(shù)、發(fā)生心肌梗死或心力衰竭；(4)泌尿系統(tǒng)感染、甲狀腺疾??；(5)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(6)確診缺血性心臟病和/或腦血管疾??；(7)腫瘤及血液系統(tǒng)疾病；(8)對(duì)本研究藥物過(guò)敏。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1治療方法 將90例研究對(duì)象按隨機(jī)數(shù)表法分為低劑量非布司他組(非布司他1組)、高劑量非布司他組(非布司他2組)和別嘌醇組(對(duì)照組)，每組30例。在低嘌呤飲食基礎(chǔ)上，非布司他1組接受非布司他(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058)每次40 mg，每日1次，非布司他2組每次80 mg，每日1次，對(duì)照組接受別嘌醇(上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020334)每次100 mg，每日3次。治療持續(xù)6個(gè)月。

1.2.2臨床資料收集及檢測(cè) 分別在治療前及治療3、6個(gè)月后測(cè)量腰圍(waist circumference，WC)、身高、體質(zhì)量、右上臂收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。所有研究對(duì)象在禁食12 h后抽取清晨外周靜脈血檢測(cè)SUA、空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(triglyceride，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)水平，并留取靜脈血5 mL以3 500 r·min-1(離心半徑10 cm)離心10 min，收集上層血清并保存于-80 ℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)NLRP3、IL-18和IL-6水平，試劑盒選自上海酶聯(lián)生物科技公司。采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)血糖水平；采用酶比色法檢測(cè)SUA水平；采用膽固醇氧化酶法和酶法檢測(cè)TG和TC水平。

1.2.3CIMT測(cè)定 應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量治療前及治療3、6個(gè)月后的CIMT。測(cè)試前休息10～15 min，患者取仰臥位，頭向后略仰，向檢查對(duì)側(cè)偏45°，探頭頻率為7.5 MHz，先從頸動(dòng)脈根部作縱向及橫向掃描，依次為頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈，觀察有無(wú)管壁增厚及粥樣斑塊形成。CIMT測(cè)量部位[7]選取頸動(dòng)脈膨大下1 cm處及遠(yuǎn)心1 cm、近心1 cm處的厚度，左右兩側(cè)6點(diǎn)的均值定為CIMT。

2 結(jié)果

2.1 一般資料3組研究對(duì)象年齡、性別、BMI、WC、SBP、DBP、FPG、TC、TG等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 干預(yù)前后SUA、NLRP3水平干預(yù)前3組SUA、NLRP3水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)3、6個(gè)月后3組血清SUA水平均較干預(yù)前降低(P<0.01)。干預(yù)3、6個(gè)月后3組血清SUA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組干預(yù)前及干預(yù)3、6個(gè)月后的血清NLRP3水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)3、6個(gè)月后非布司他1組和非布司他2組SUA、NLRP3水平低于對(duì)照組(P<0.01)。非布司他1組干預(yù)3、6個(gè)月后血清NLRP3水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非布司他2組干預(yù)6個(gè)月后血清NLRP3水平低于干預(yù)3個(gè)月后(P<0.01)。干預(yù)3、6個(gè)月后非布司他2組NLRP3水平低于非布司他1組(P<0.01)。干預(yù)3、6個(gè)月后非布司他1組SUA水平和非布司他2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組干預(yù)前后SUA、NLRP3水平比較

2.3 干預(yù)前后IL-18、IL-6、CIMT水平3組干預(yù)前IL-18、IL-6、CIMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組干預(yù)前及干預(yù)3、6個(gè)月后的IL-18、IL-6、CIMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非布司他1組和非布司他2組干預(yù)3、6個(gè)月后的IL-18、IL-6、CIMT均低于干預(yù)前(P<0.05)。非布司他1組干預(yù)3個(gè)月和干預(yù)6個(gè)月后IL-18、IL-6比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；非布司他1組干預(yù)3個(gè)月和干預(yù)6個(gè)月后CIMT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非布司他2組干預(yù)3個(gè)月和干預(yù)6個(gè)月后IL-18、IL-6比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；非布司他2組干預(yù)3個(gè)月和干預(yù)6個(gè)月后CIMT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非布司他2組干預(yù)3個(gè)月后的IL-6水平低于對(duì)照組，非布司他1組和非布司他2組干預(yù)6個(gè)月后的IL-6水平低于對(duì)照組(P<0.05)。非布司他1組和非布司他2組干預(yù)3、6個(gè)月后的IL-18水平低于對(duì)照組，干預(yù)6個(gè)月后的CIMT低于對(duì)照組(P<0.05)。非布司他1組在干預(yù)3、6個(gè)月后和非布司他2組IL-18、IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)3個(gè)月后非布司他2組的CIMT低于對(duì)照組，干預(yù)6個(gè)月非布司他1組和非布司他2組CIMT低于對(duì)照組(P<0.05)。非布司他1組干預(yù)6個(gè)月后CIMT與非布司他2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組干預(yù)前后IL-18、IL-6、CIMT水平比較

2.4 非布司他1組和非布司他2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況非布司他1組治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率較非布司他2組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 非布司他1組和非布司他2組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

隨著人民生活水平提高，我國(guó)高尿酸血癥出現(xiàn)高發(fā)病率和年輕化的趨勢(shì)，越來(lái)越多的前瞻性和干預(yù)性臨床研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，并與心腦血管事件的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8-10]。動(dòng)脈粥樣硬化是一類由多種因素導(dǎo)致的血管慢性炎癥疾病[11]。巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等多類細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞因子在早期的血管內(nèi)皮功能損傷和粥樣斑塊發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[12-13]。痛風(fēng)是以高尿酸血癥為基礎(chǔ)的慢性炎癥疾病，當(dāng)血尿酸升高時(shí)可刺激NLRP3、超敏C反應(yīng)蛋白、IL-1、IL-6、IL-18、IL-10、內(nèi)皮素-1、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子和趨化因子的分泌，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，誘發(fā)和促進(jìn)形成動(dòng)脈粥樣硬化[14-15]。且有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SUA可穿透細(xì)胞膜，破壞細(xì)胞內(nèi)的生理活動(dòng)及氧化代謝反應(yīng)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而增加斑塊的不穩(wěn)定性[16]。

非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)使用非布司他治療高尿酸血癥和痛風(fēng)時(shí)除了有降尿酸作用外，還可有效改善血管內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥因子水平，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和抗炎癥反應(yīng)，從而降低發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[5,17]。本研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者用高劑量和低劑量的非布司他治療6個(gè)月后CIMT降低，對(duì)照組卻無(wú)改變。此外，高劑量和低劑量非布司他組CIMT在6個(gè)月時(shí)較3個(gè)月和干預(yù)前的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示不同劑量的非布司他控制血尿酸水平后均有較強(qiáng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。有研究表明高尿酸血癥、炎癥細(xì)胞因子是影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的重要因素[18-19]。研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可激活NLRP3觸發(fā)炎癥反應(yīng)，NLRP3炎性小體活化，激活下游信號(hào)，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18成熟和分泌，導(dǎo)致炎癥溶解性程序性細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[20]。而本研究結(jié)果也證明非布司他在痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者中抗動(dòng)脈粥樣硬化可能的作用機(jī)制與其降低血尿酸、改善NLRP3、IL-18、IL-6等炎癥細(xì)胞因子水平有關(guān)。本研究還提示低劑量非布司他組和高劑量非布司他組患者降尿酸、控制炎癥和抗動(dòng)脈粥樣硬化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且低劑量非布司他組較高劑量非布司他組更少誘發(fā)不良反應(yīng)。這與霍曉聰?shù)萚21]研究不一致，考慮為樣本量較小造成分析結(jié)果與之不符，在以后的研究中會(huì)繼續(xù)充實(shí)，并進(jìn)一步延長(zhǎng)觀察時(shí)間，從而為非布司他在痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者中應(yīng)用提供更多的實(shí)踐依據(jù)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者接受為期6個(gè)月的非布司他(每日40 mg或80 mg)干預(yù)后，可抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成，且低劑量非布司他組不良反應(yīng)發(fā)生更少，故值得臨床推廣。