陳亮，陳潔，張茹芳，李興貴，展群嶺

1.重慶市第五人民醫(yī)院，a.神經(jīng)內(nèi)科；b.醫(yī)務科；c.檢驗科，重慶市400062

吞咽困難是卒中后常見的并發(fā)癥，在腦卒中患者中的發(fā)生率達20%～81%[1]。卒中后吞咽困難可導致嚴重并發(fā)癥，如脫水、營養(yǎng)不良和吸入性肺炎，從而造成腦卒中患者病死率增加[2]。對于卒中后吞咽困難的治療缺乏有效藥物，而傳統(tǒng)康復訓練的療效亦有限[3]。

經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是一種通過陽性和陰性電極在頭皮特定位點施加微弱電流，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性的非侵襲性技術，具有便攜、易用和低成本的特點[4]。2009年，Jefferson等[5]發(fā)現(xiàn)陽極tDCS能夠刺激咽運動皮質(zhì)，以增加強度的方式增加咽部的興奮性。2011年，Kumar等[6]發(fā)現(xiàn)陽極tDCS能夠顯著改善亞急性腦卒中患者的吞咽功能。最近的一項關于tDCS的系統(tǒng)評價[7]分析表明，tDCS能夠改善卒中后吞咽困難患者的吞咽功能，但是該研究并沒有進行定量分析。

本研究通過Meta分析的方法，對運用tDCS治療卒中后吞咽困難的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，為臨床治療卒中后吞咽困難提供新的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標準

①tDCS治療腦卒中后吞咽困難的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)；②研究對象為缺血性或出血性腦卒中并發(fā)吞咽困難，并經(jīng)CT或MRI證實，吞咽困難符合電視透視吞咽功能檢查(video fluoroscopy swallowing study,VFSS)及洼田飲水試驗評分判斷標準。

1.1.2 排除標準

①非隨機對照試驗；②受試者的吞咽困難是其他神經(jīng)肌肉疾病所致，如帕金森病等；③非公開發(fā)表的文獻，如會議論文等；④非英文或中文發(fā)表的文獻；⑤重復發(fā)表的文獻。

1.1.3 干預措施

試驗組為tDCS治療；對照組為假刺激或其他康復治療方案(如電針等)。

1.1.4 結(jié)局指標

吞咽功能改善程度指標：①吞咽困難的療效和嚴重程度量表(Dysphagia Outcome Severity Scale,DOSS)，共7分，1分最嚴重，7分正常；②功能性吞咽困難量表(Functional Dysphagia Scale,FDS)，共100分，0分正常，100分最嚴重；③改良曼恩吞咽能力評分(modified Mann Assessment of Swallowing Ability,MMASA)，共100分，0分最嚴重，100分正常；④纖維光學內(nèi)鏡吞咽評估量表(Fiberoptic Endoscopic Dysphagia Severity Scale,FEDSS)，共6分，1分正常，6分最嚴重；⑤才藤氏7級評估法，共6分，0分最嚴重，6分正常。

安全性指標：不良事件。

1.2 檢索策略

選擇計算機檢索Medline、EMΒASE、Cochrane Library(CENTRAL)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CΒMdisc)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國知網(wǎng)(CNKI)以及萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2018年2月，納入文獻語種限制為英文和中文。

以CΒMdisc為例，中文檢索策略為：

#1腦血管病OR腦卒中OR腦梗死OR卒中OR腦出血OR蛛網(wǎng)膜下腔出血

#2直流電刺激OR經(jīng)顱直流電刺激ORDCS

#3吞咽障礙OR吞咽困難OR吞咽功能障礙

#4(#1)AND(#2)AND(#3)

以CENTRAL數(shù)據(jù)庫為例，英文檢索策略為：

#1 cerebrovascular disorders/or exp basal ganglia cerebrovascular disease/or exp brain ischemia/or exp carotid artery diseases/or exp intracranial arterial diseases/or exp"intracranial embolism and thrombosis"/or exp intracranial hemorrhages/or stroke/or exp brain infarction/or vertebral artery dissection/

#2(stroke or poststroke or post-stroke or cerebrovasc$or brain vasc$or cerebral vasc$or cva$or apoplex$or SAH).tw.

#3((brain$or cerebr$or cerebell$or intracran$or intracerebral)adj5(isch?emi$or infarct$or thrombo$or emboli$or occlus$)).tw.

#4((brain$or cerebr$or cerebell$or intracerebral or intracranial or subarachnoid)adj5(haemorrhage$or hemorrhage$or haematoma$or hematoma$or bleed$)).tw.

#5 hemiplegia/or exp paresis/

#6(hemipleg$or hemipar$or paresis or paretic or hemineglect or hemi-neglect or((unilateral or spatial or hemi?spatial or visual)adj5 neglect)).tw.

#7 or/1-6

#8(transcranial adj5 direct current adj5 stimulation).tw.

#9(transcranial adj5 DCadj5 stimulation).tw.

#10(transcranial adj5 electric$adj5 stimulation).tw.

#11(tDCSor A-tDCSor C-tDCSor S-tDCS).tw.

#12 Transcranial direct current stimulation/

#13 8 or 9 or 10 or 11 or 12

#14 exp deglutition disorders/

#15(Dysphagi$or(swallow$or deglutition$)).tw.

#16 14 or 15

#17 7 and 13 and 16

1.3 文獻篩選、資料提取以及質(zhì)量評價

由2名評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，然后交叉核對結(jié)果，如有分歧由第三位研究者協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括研究作者、研究發(fā)表時間、發(fā)表國家、偏倚風險評價的關鍵要素、納入樣本的基本信息(年齡、性別)、干預措施、tDCS治療的要素(刺激電流、時間以及部位)、相關結(jié)局指標信息等。采用改良Jadad量表對納入文獻進行質(zhì)量評價，主要評估內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出，評分1～3分為低質(zhì)量，評分4～7分為高質(zhì)量，如有分歧則由第三位研究者協(xié)助解決。

1.4 偏倚風險評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的系統(tǒng)評價員手冊對納入研究進行偏倚風險檢測，主要內(nèi)容包括：①隨機序列的產(chǎn)生；②隱蔽分組；③對研究對象及干預實施者采取盲法；④對結(jié)果測評者采取盲法；⑤對結(jié)局指標數(shù)據(jù)的完整性(失訪情況)報告偏倚；⑥選擇性報告研究結(jié)果的可能性；⑦其他方面的偏倚(基線可比性等)。

偏倚風險程度分為低偏倚風險、高偏倚風險及風險程度不明(文獻未提供足以進行分析的信息)。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。由于納入研究結(jié)局指標不是相同量表，因此采用標準化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)作為合并效應量進行Meta分析。采用χ2檢驗分析各研究之間的異質(zhì)性，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小，I2≤25%提示異質(zhì)性小，25%＜～50%，考慮存在中等程度異質(zhì)性，I2＞50%提示異質(zhì)性程度高。若各研究異質(zhì)性小，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在中等程度以上異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并分析異質(zhì)性來源，必要時采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程與結(jié)果

共檢索出文獻78篇，通過除去重復文獻和閱讀標題摘要后獲得文獻23篇，閱讀全文后最終納入文獻8篇[6,8-14]。各數(shù)據(jù)庫文獻檢索結(jié)果和篩選流程結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻特征

納入的8篇文獻中，中國研究3項，韓國研究2項，美國、日本和德國的研究各1項；納入研究發(fā)表的時間為2011年至2018年，共225例患者。3項研究[6,9-10]納入病例全部為缺血性腦卒中，4項研究[8,11-13]納入病例為腦出血和腦梗死，1項研究[14]未報道納入研究的具體診斷；2項研究[6,9]納入病例的卒中發(fā)病時間＜1個月，6項研究[8,10-14]納入病例的卒中發(fā)病時間≥1個月；6項研究[6,8-11,13]的對照組采用假刺激，2項研究[12,14]未采用假刺激；3項研究[6,9,11]tDCS刺激部位為健側(cè)，3項研究[8,10,14]tDCS的刺激部位為患側(cè)，1項研究[12]既報道健側(cè)刺激的結(jié)果，也報道患側(cè)刺激研究的結(jié)果；1項研究[13]采用雙側(cè)刺激(納入卒中類型為小腦卒中)。

所有納入研究均采用陽極tDCS。納入研究詳細一般特征見表1。采用改良Jadad量表對納入研究進行評價，所有納入研究的改良Jadad量表評分≥4分，均為高質(zhì)量研究。納入研究詳細質(zhì)量評價見表2。

圖1 文獻檢索以及篩選流程與結(jié)果

2.3 偏倚風險檢測

所有納入研究中，7項研究[6,8-11,13-14]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[12]采用抽簽法；1項研究[9]采用隱蔽分組，其他研究均沒有報道使用隱蔽分組情況；5項研究[6,8-11]采用盲法，其中3項研究[6,9,11]采用雙盲，2項研究[8,10]采用單盲，3項研究[12-14]未報道盲法使用情況；所有研究均對結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性進行說明；所有納入研究均沒有出現(xiàn)選擇性報道情況；所有納入研究的病例入組時基線水平基本一致。納入研究的偏倚風險研究結(jié)果和各偏倚所占百分比分別見圖2和圖3。

2.4 tDCS治療卒中后吞咽障礙的效果評價

2.4.1 DOSS

3項研究[6,8,11]運用DOSS評價吞咽功能，異質(zhì)性檢驗顯示納入研究異質(zhì)性小(I2=0%,P=0.62)，采用固定效應模型，合并效應量SMD=0.61，95%CI:0.09～1.13，P=0.02，差異有統(tǒng)計學意義；同時采用隨機效應模型進行敏感性分析，合并效應量為SMD=0.61，95%CI:0.09～1.13，P=0.02。森林圖中菱形表示合并SMD的95%CI，位于無效線的右側(cè)(圖4)，提示tDCS改善DOSS評分優(yōu)于對照組。

2.4.2 MMASA

2項研究[12-13]運用MMASA評價吞咽功能，其中一項研究為三臂研究，異質(zhì)性檢驗提示納入研究存在中等程度異質(zhì)性(I2=48%,P=0.14)，采用隨機效應模型，合 并 效 應 量 SMD=0.70， 95%CI:-0.08～1.48， P=0.08，差異無統(tǒng)計學意義，森林圖中菱形與無效線相交(圖4)，提示tDCS改善MMASA評分與對照組無差異。

2.4.3 FEDSS

1項研究[9]運用FEDSS評價吞咽功能，效應量SMD=0.99，95%CI:0.44～1.53，P=0.0004，差異有統(tǒng)計學意義，森林圖中菱形位于無效線的右側(cè)(圖4)，提示tDCS改善FEDSS優(yōu)于對照組。

表1 納入研究基本特征和質(zhì)量評價

表2 納入研究質(zhì)量評估結(jié)果

圖2 納入研究的偏倚風險項目判斷

圖3 納入研究偏倚風險項目百分比

2.4.4 FDS

1項研究[10]運用FDS評價吞咽功能，效應量SMD=-0.59，95%CI:-1.68～0.50，P=0.29，差異無統(tǒng)計學意義，森林圖中菱形與無效線相交(圖4)，提示tDCS改善FDS評分與對照組無差異。

2.4.5 才藤氏7級評估法

1項研究[14]運用才藤氏7級評估法評價吞咽功能，效應量 SMD=0.70，95%CI:-0.08～1.48，P＜0.0001，差異有統(tǒng)計學意義，森林圖中菱形在無效線右側(cè)(圖4)，提示tDCS改善該評估法評分優(yōu)于對照組。

2.4.6 總效應量

對所有納入研究的結(jié)局指標做合并分析，異質(zhì)性檢驗顯示納入研究存在中等程度異質(zhì)性(I2=47%,P=0.06)，采用隨機效應模型，合并效應量SMD=0.71，95%CI:0.32～1.10，P=0.0004，差異有統(tǒng)計學意義，森林圖中菱形位于無效線右側(cè)(圖4)，提示tDCS改善卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能優(yōu)于對照組。

2.5 亞組分析

由于納入研究間存在中等程度異質(zhì)性(I2=47%,P=0.06)，并且結(jié)局指標的效應量與總效應量不一致，故對納入研究按照卒中發(fā)病時間和tDCS刺激部位分別進行亞組分析。

2.5.1 根據(jù)卒中發(fā)病時間分析

2項研究[6,9]納入病例的卒中發(fā)病時間＜1月，采用隨機效應模型，合并效應量SMD=0.96，95%CI:0.47～1.45，P=0.0001，差異有統(tǒng)計學意義，森林圖中菱形位于無效線的右側(cè)(圖5)，提示tDCS改善急性卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能優(yōu)于對照組。6項研究[8,10-14]納入病例的卒中發(fā)病≥1個月，采用隨機效應模型，合并效應量 SMD=0.63，95%CI:0.11～1.14，P=0.02，差異有統(tǒng)計學意義，森林圖中菱形位于無效線的右側(cè)(圖5)，提示tDCS改善卒中恢復期患者的吞咽功能優(yōu)于對照組。

圖4 兩組治療后吞咽功能評分改善的Meta分析森林圖

圖5 根據(jù)卒中發(fā)病時間的亞組分析森林圖

2.5.2 根據(jù)tDCS刺激部位分析

4項研究[6,9,11-12]tDCS刺激部位為健側(cè)，采用隨機效應模型，合并效應量SMD=0.88，95%CI:0.40～1.36，P=0.0003，差異有統(tǒng)計學意義，森林圖中菱形位于無效線的右側(cè)(圖6)，提示tDCS健側(cè)刺激的吞咽功能改善程度優(yōu)于對照組。4項研究[8,10,12,14]tDCS刺激部位為患側(cè)，采用隨機效應模型，合并效應量SMD=0.54，95%CI:-0.30～1.38，P=0.21，差異無統(tǒng)計學意義，森林圖中菱形位與無效線相交(圖6)，提示tDCS健側(cè)刺激的吞咽功能改善與對照組無差異。

2.6 安全性

2項研究[6,12]報道tDCS治療開始時電極放置位置有輕微刺痛，但是均無嚴重不良事件發(fā)生。所有研究均沒有因tDCS治療出現(xiàn)的脫落病例，詳細見表3。

圖6 根據(jù)刺激部位的亞組分析森林圖

表3 納入研究安全性統(tǒng)計

2.7 敏感性分析以及發(fā)表偏倚檢測

采用變更分析模型的方法對敏感性進行分析。對總效應量采用固定效應模型分析，結(jié)果提示，SMD=0.75，95%CI:0.48～1.02，P＜0.00001，與當前所得結(jié)果一致，表明分析結(jié)果穩(wěn)健。采用倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析(圖6)，所選的文獻在圖中分布不對稱，并且文獻篩選時發(fā)現(xiàn)有會議文獻報道，但是因為無法提取數(shù)據(jù)而剔除，因此可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖7 兩組治療后吞咽功能評分改善改善的倒漏斗圖

3 討論

本研究共納入8項研究，其中5項研究[6,8-11]存在偏倚風險低，3項研究[12-14]偏倚風險較高；本研究納入的腦卒中病例包括腦梗死和腦出血；所有納入研究均采用陽極tDCS，沒有檢索到關于陰極tDCS的RCTs。在本研究中，采用SMD對各個量表的變化結(jié)果進行合并分析，結(jié)果提示，陽極tDCS能夠改善卒中后吞咽困難患者的吞咽功能，并且具有較好的安全性，無不良事件發(fā)生。

在本研究中，由于各個具體結(jié)局指標結(jié)果的不一致性，且所有納入研究間存在中等程度的異質(zhì)性，因此通過亞組分析來分析異質(zhì)性來源。①病例卒中發(fā)病時間：納入病例的卒中發(fā)病時間為發(fā)病80 h～15個月，兩個亞組分析結(jié)果提示tDCS能夠改善急性腦卒中和腦卒中恢復期的患者的吞咽功能。本研究沒有檢索到卒中發(fā)病72 h內(nèi)和卒中發(fā)病1年半后的臨床試驗，而卒中后吞咽困難患者在卒中發(fā)病后何時進行tDCS治療的在國際上尚無定論[15]，也有研究表明[16]，過早使用tDCS可能會加重病情，而在慢性卒中期治療效果同樣不顯著。②刺激部位：本研究表明，健側(cè)刺激能夠明顯改善患側(cè)吞咽功能，而患側(cè)刺激對于吞咽功能的改善與對照組差異無統(tǒng)計學意義。研究表明tDCS能夠改善腦皮質(zhì)功能可塑性[17]，而吞咽功能受雙側(cè)大腦半球支配[18]，因此刺激健側(cè)比刺激患側(cè)對吞咽功能的改善更加明顯。而這與Pisegna等[19]的研究一致。

所有納入研究均報道tDCS具有良好的安全性，部分病例在刺激開始時出現(xiàn)刺激部位皮膚的輕微疼痛，無嚴重不良事件發(fā)生，未出現(xiàn)脫落病例。而關于tDCS的其他證據(jù)也表明，tDCS具有良好的安全性[20]。

本研究共納入8項RCTs，在檢索時發(fā)現(xiàn)有會議論文報道了結(jié)果，但是未公開發(fā)表，因此可能存在一定的發(fā)表偏倚，對本研究結(jié)果可能造成一定的影響；本研究納入研究的tDCS刺激電流、刺激時間不一致，總治療時間不一致等因素降低了本研究所得到證據(jù)的質(zhì)量；而且受研究規(guī)模的限制，每一項研究納入的病例數(shù)較少，也降低了證據(jù)的質(zhì)量。

綜上所述，本次系統(tǒng)評價結(jié)果表明，陽極tDCS能夠改善卒中后吞咽困難患者的吞咽功能，并且健側(cè)刺激療效較好。然而本次研究的規(guī)模以及異質(zhì)性，我們?nèi)孕枰髽颖靖哔|(zhì)量的RCTs加以驗證和評價。

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