冉海龍 趙洪瓊 楊竹 雷迅 劉曉楓

[摘要]目的 探討絕經(jīng)激素治療（MHT）與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。方法 檢索建庫以來至2016年11月公開發(fā)表在PubMed、Embase、Cochrane library、CBM、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫與MHT和認(rèn)知功能相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。對(duì)符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估后，采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入8篇，共17530例患者，Meta分析提示：①M(fèi)HT增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[HR=1.78，95%CI（1.20～2.62），P=0.004]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②MHT有增加輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）的風(fēng)險(xiǎn)[HR=1.21，95%CI（0.90～1.55），P=0.143]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③MHT對(duì)總體認(rèn)知功能的影響不利[WMD=-0.21，95%CI（-0.33～-0.09），P=0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；④MHT對(duì)延遲短暫回憶[WMD=0.14，95%CI（-0.11～0.38），P=0.277]和分類流暢性[WMD=-0.16，95%CI（-0.82～0.51），P=0.647]的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 對(duì)于60歲以上的絕經(jīng)后婦女，MHT對(duì)總體認(rèn)知功能不利，可能會(huì)增加癡呆或MCI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)特定領(lǐng)域認(rèn)知功能的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

[關(guān)鍵詞]激素補(bǔ)充治療；認(rèn)知；癡呆；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R711.51 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）4（b）-0011-05

Meta analysis of the relationship between menopausal related hormone therapy and cognitive function

RAN Hai-long1 ZHAO Hong-qiong1 YANG Zhu1▲ LEI Xun2 LIU Xiao-feng3

1.College of Pharmacy，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Department of Epidemiology，School of Public Health and Management，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；3.Department of Medical Insurance，Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 400021，China

[Abstract]Objective To investigate the relationship between menopause hormone therapy （MHT） and cognitive function.Methods RCTs about MHT and cognition were published in databases PubMed，Embase，Cochrane library，CBM，CNKI，VIP and WANFANG DATA before November 2016 were searched.Meta-analysis was performed using STATA 12.0 software after quality assessment of the literature that met the inclusion and exclusion criteria.Results Eight studies，involving 17530 patients，were included.Meta-analysis suggested that：①The effects of MHT on increasing the risk of probable dementia （HR=1.78，95%CI [1.20-2.62]，P=0.004） had significant difference.②The effects of MHT on increasing the risk of mild cognitive impairment （HR=1.21，95%CI [0.94-1.55]，P=0.143） had no significant difference.③The effects of MHT on global cognitive function was negative （WMD=-0.21，95%CI[-0.33--0.09]，P=0.001）.④MHT had no significant effect on CVLT short delay free （WMD=0.14，95%CI[-0.11-0.38]，P=0.277） and category fluency （WMD=-0.16，95%CI[-0.82-0.51]，P=0.647）.Conclusion The Meta-analysis has revealed that in postmenopausal women over 60 years of age MHT have an adverse impact on global cognitive function，increase the risk of dementia or mild cognitive impairment and have no significant difference in specific cognitive functions.

[Key words]Hormone replacement therapy；Cognition；Dementia；Meta-analysis

認(rèn)知功能包括記憶力、語言、執(zhí)行、注意力等多個(gè)領(lǐng)域。認(rèn)知障礙是指上面所述區(qū)域中的一項(xiàng)或者多項(xiàng)功能受損，主要分為輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆兩大類[1]。MCI是認(rèn)知功能介于正常狀態(tài)與癡呆之間的一種過渡的臨床狀態(tài)[2]。癡呆的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，且女性明顯高于男性。有研究顯示，患有阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的絕經(jīng)婦女其體內(nèi)的雌激素水平比同年齡的非AD患者明顯降低[3]，認(rèn)為女性在絕經(jīng)后其體內(nèi)雌激素水平的驟然下降可能與AD的發(fā)病率有著某種密切的聯(lián)系。

早期的觀察性研究顯示，絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy，MHT）對(duì)全因癡呆和AD起保護(hù)作用[4]，并有大量體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持。但MHT也可能會(huì)增加炎癥因子[5]和發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)[6]，這兩者都與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且在婦女健康倡議記憶研究（WHIMS）中發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)認(rèn)知功能并未發(fā)揮保護(hù)作用，反而增加了風(fēng)險(xiǎn)。因此，是否應(yīng)用MHT預(yù)防和治療更年期婦女的癡呆目前尚無定論。本文通過對(duì)國內(nèi)外有關(guān)MHT與認(rèn)知功能相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行Meta分析，探討MHT與認(rèn)知功能的關(guān)系，旨在為更年期女性癡呆的防治提供一定的參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 所有公開發(fā)表的RCTs。

1.1.2研究對(duì)象 無精神及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的更年期婦女。

1.1.3干預(yù)措施 ①干預(yù)組用雌激素或雌孕聯(lián)合激素，對(duì)照組用安慰劑；②單用雌激素（Estrogen therapy，ET）或聯(lián)合孕激素治療（Estrogen progestogen therapy，EPT）至少1年；③對(duì)于激素的使用情況，包括藥物劑量、給藥途徑等有詳細(xì)說明。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局是認(rèn)知功能（通過已經(jīng)證實(shí)的神經(jīng)心理學(xué)測試或嚴(yán)格的協(xié)議來測定），包括認(rèn)知功能障礙、總體認(rèn)知功能、特定領(lǐng)域的認(rèn)知功能三個(gè)方面。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中英文文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③研究對(duì)象有其他主要基礎(chǔ)疾?。ㄈ缱渲?、冠心病、糖尿病等）；④無明確的隨訪結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)資料不可用；⑤重復(fù)發(fā)表的個(gè)案報(bào)道等。

1.3文獻(xiàn)檢索

檢索發(fā)表在PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP以及萬方數(shù)據(jù)庫中相關(guān)的RCTs。檢索時(shí)間為建庫以來至2016年11月，語種為中文和英文。中文檢索詞為“更年期”“圍絕經(jīng)期”“激素替代療法”“癡呆”“阿爾茲海默病”“認(rèn)知”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等。英文檢索詞為“Hormone Replacement Therapy”“HRT”“MHT”“estrogen*”“Dementia”“Alzheimer Disease”“Menopause”“perimenopaus*”“cognit*”“RCT”等。采用主題詞加自由詞，應(yīng)用布爾邏輯“or”和“and”進(jìn)行組合檢索。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取

采用改良的Jadad量表[7-8]對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，由兩位評(píng)審員獨(dú)立完成質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，若存在分歧，則通過組內(nèi)討論解決，必要時(shí)由第三方介入。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用STATA 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和均數(shù)差（mean difference，WMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，均計(jì)算95%可信區(qū)（CI），以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，對(duì)同質(zhì)性較好的研究（I2<50%，P>0.1）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之（I2≥50%，P≤0.1）采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行處理。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

文獻(xiàn)篩選流程圖（圖1），最后篩選出8篇英文文獻(xiàn)[9-16]，共17530例患者納入分析，基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

所有納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分見表2，納入的8篇均為高質(zhì)量研究。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

恰當(dāng)：2分；有描述：1分；未描述：0分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1癡呆和MCI的發(fā)生率 2篇文獻(xiàn)評(píng)價(jià)全因癡呆和輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[10，13]，各研究間均無異質(zhì)性（分別是P=0.426，I2=0.0%；P=0.382，I2=0.0%；P=0.975，I2=0.0%），固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，①M(fèi)HT會(huì)增加發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[HR=1.78，95%CI（1.20～2.62），P=0.004]；其中EPT組[HR=2.05，95%CI（1.21～3.48），P=0.008]相對(duì)于ET組[HR=1.49，95%CI（0.83～2.66），P=0.180]增加風(fēng)險(xiǎn)的趨勢更明顯；②MHT對(duì)MCI發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)的影響[HR=1.21，95%CI（0.94～1.55）P=0.143]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③MHT會(huì)增加發(fā)生癡呆或MCI的風(fēng)險(xiǎn)[HR=1.38，95%CI（1.10～1.72）P=0.006]；森林圖分析見圖2。

圖2 癡呆和輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率

2.3.2總體認(rèn)知功能的變化 5篇評(píng)價(jià)總體認(rèn)知功能，評(píng)價(jià)量表是3MSE[9，11-12，15-16]，各研究間無異質(zhì)性（P=0.669，I2=0.0%），固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，絕經(jīng)后的婦女使用MHT對(duì)總體認(rèn)知功能的影響不利[WMD=-0.21，95%CI（-0.33～-0.09）；P=0.001]，森林圖分析見圖3。

圖3 總體認(rèn)知功能測試基線改變值的加權(quán)均數(shù)差

2.3.3特定領(lǐng)域的認(rèn)知功能的變化 對(duì)3篇短暫延遲自由回憶[14-16]和3篇分類流暢性[9，15-16]分別用固定效應(yīng)模（P=0.578，I2=0.0%）和隨機(jī)效應(yīng)模型（P=0.093，I2=57.8%）進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，MHT對(duì)短暫延遲自由回憶有改善作用，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.14，95%CI（-0.11～-0.38），P=0.277]；MHT對(duì)分類流暢性有負(fù)面影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.16，95%CI（-0.82～0.51），P=0.647]，森林圖分析見圖4。

a.加州言語學(xué)習(xí)測試（短暫延遲自由回憶）；b.語言流暢性（分類流暢性）

圖4 特定領(lǐng)域認(rèn)知功能測試基線改變值的加權(quán)均數(shù)差

2.4敏感性分析及亞組分析

對(duì)所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，顯示結(jié)果較穩(wěn)定。根據(jù)不同的給藥方案對(duì)3MSE評(píng)價(jià)的總體認(rèn)知功能進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)EPT（CEE+MPA）對(duì)總體認(rèn)知功能作用的影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.15，95%CI（-0.50，-0.11），P=0.074]；ET（CEE）對(duì)總體認(rèn)知功能的影響是有害的[WMD=-0.3，95%CI（-0.50，-0.11），P=0.003]，森林圖分析見圖5。

圖5 干預(yù)措施不同的人群總體認(rèn)知功能測試基線改變值的加權(quán)均數(shù)差

3討論

3.1 MHT與認(rèn)知功能改變之間的關(guān)系

3.1.1癡呆 本文MHT對(duì)癡呆的影響與觀察性研究的薈萃分析[17]結(jié)果不一致，原因可能是：①觀察性研究受多因素影響，比如激素的使用可能跟社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、獲取醫(yī)療保健的機(jī)會(huì)等有關(guān)[18-19]；②可能跟激素治療啟動(dòng)的時(shí)機(jī)有關(guān)，大多數(shù)觀察性研究開始治療的時(shí)機(jī)是在絕經(jīng)過渡期，但RCTs的啟動(dòng)時(shí)間大多是絕經(jīng)后，這提示可能存在“治療窗口理論”[20]，這個(gè)理論表明這兩種結(jié)果都可能是正確的，早期使用激素治療可能會(huì)改善認(rèn)知功能，晚期啟動(dòng)可能有潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 MCI 本文提示MHT有增加MCI的風(fēng)險(xiǎn)趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論不一致，可能原因是：本文分析的MCI可能還包含非遺忘型，而這種類型的MCI恰巧不一定會(huì)增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)；另外還可能由于隨訪時(shí)間的延長，少部分MCI患者的認(rèn)知功能很有可能恢復(fù)正常。

3.1.3總體認(rèn)知功能 本文發(fā)現(xiàn)MHT對(duì)總體認(rèn)知功能的影響有害，亞組分析提示ET組的風(fēng)險(xiǎn)可能更大，與EPT組增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更大不一致，可能原因是：雖然3MSE是測量總體認(rèn)知功能的最有效最可靠的工具量表[21]，但其受教育程度和年齡等多種因素的影響，因此，無論是ET或EPT，都不應(yīng)該作為絕經(jīng)后婦女以保護(hù)認(rèn)知為目的治療。

3.2局限性

雖然本文敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定，但仍存在一定局限：①文獻(xiàn)僅限于已發(fā)表的中英文；②納入文獻(xiàn)數(shù)量少，無法做發(fā)表偏移；③人群比較單一，均是年齡60歲以上絕經(jīng)后的美國和加拿大婦女。

3.3結(jié)論與展望

MHT與認(rèn)知功能的關(guān)系可能與激素的種類、劑型、劑量、療程、啟動(dòng)治療的時(shí)機(jī)等有關(guān)，且與其他潛在危險(xiǎn)因素（文化程度、煙酒嗜好等）的相互作用仍不清楚，所以臨床醫(yī)師應(yīng)該謹(jǐn)慎對(duì)待本文結(jié)果，不推薦MHT作為絕經(jīng)后婦女以保護(hù)認(rèn)知為目的治療。

另外，中國婦女由于受傳統(tǒng)觀念的限制，對(duì)激素類藥物有很深的恐懼心理，導(dǎo)致了國內(nèi)有關(guān)MHT的研究資料缺乏，所以臨床上仍亟需開展多中心、大樣本的RCTs來進(jìn)一步研究MHT與認(rèn)知功能的關(guān)系。

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（收稿日期：2018-01-15 本文編輯：祁海文）