潘鋒

由中國(guó)婦女發(fā)展基金會(huì)主辦的“‘檢愛(ài)·遇見(jiàn)未知的自己BRCA卵巢癌慈善關(guān)愛(ài)項(xiàng)目終期數(shù)據(jù)發(fā)布暨總結(jié)會(huì)”2018年3月6日在北京舉行。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)副主任委員、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任向陽(yáng)教授在接受記者采訪時(shí)說(shuō)，“檢愛(ài)·遇見(jiàn)未知的自己”BRCA卵巢癌慈善關(guān)愛(ài)項(xiàng)目（以下簡(jiǎn)稱“檢愛(ài)項(xiàng)目”）將基金會(huì)、婦科腫瘤專家團(tuán)隊(duì)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和企業(yè)有機(jī)結(jié)合在一起，為卵巢癌患者提供了慈善援助，有力推動(dòng)了我國(guó)婦科腫瘤學(xué)的發(fā)展，是我國(guó)婦科腫瘤領(lǐng)域一次有意義的公益嘗試。檢愛(ài)項(xiàng)目還證明我國(guó)卵巢癌患者中約有1/4攜帶BRCA1或BRCA2基因致病性胚系突變，患者和高危人群適時(shí)進(jìn)行BRCA基因檢測(cè)，有助于指導(dǎo)卵巢癌的精準(zhǔn)治療和預(yù)防。

基因突變是重要致病因素

向陽(yáng)教授介紹說(shuō)，卵巢癌是女性惡性腫瘤第一大殺手，卵巢癌死亡率居我國(guó)婦科惡性腫瘤首位，由于其發(fā)病原因尚不明確且缺乏有針對(duì)性的早篩手段，約70%的卵巢癌患者在初診時(shí)已是晚期，延誤了最佳治療時(shí)機(jī)。卵巢癌防治成為近年來(lái)婦科腫瘤治療學(xué)面臨的最大的挑戰(zhàn)。雖然卵巢癌發(fā)病機(jī)制至今仍不完全清楚，但在目前已知的高危因素中，BRCA基因致病性胚系突變是卵巢癌發(fā)病的主要因素之一。

向陽(yáng)教授解釋說(shuō)，人體細(xì)胞每時(shí)每刻都可能發(fā)生變異，如果細(xì)胞的遺傳物質(zhì)DNA受到損傷，細(xì)胞將會(huì)異常增生形成癌細(xì)胞，但機(jī)體同樣存在著修復(fù)機(jī)制，可以修復(fù)受損的DNA以防止細(xì)胞異常增生。研究發(fā)現(xiàn)，同源重組通路是重要的修復(fù)機(jī)制之一，在這個(gè)機(jī)制中，BRCA基因發(fā)揮著重要的作用。BRCA基因是抑癌基因，可以幫助人體修復(fù)受損的DNA，防止細(xì)胞的異常增生從而避免腫瘤的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，通常女性卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1.4%，即約每70個(gè)女性在一生中有一人可能罹患卵巢癌。但是如果BRCA基因發(fā)生突變無(wú)法修復(fù)受損的DNA，女性發(fā)生卵巢癌或乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)將陡然升高。BRCA基因有BRCA1和BRCA2，如果確定女性BRCA1基因突變，則發(fā)生卵巢癌的機(jī)會(huì)增加到39%，確定BRCA2基因突變，則發(fā)生卵巢癌的機(jī)會(huì)增加到11%，因此BRCA基因突變是卵巢癌高危因素明確的標(biāo)志物。BRCA基因檢測(cè)不僅對(duì)高危人群預(yù)防卵巢癌有非常重要的意義，而且還可為卵巢癌患者臨床治療方法選擇和預(yù)后判斷提供重要科學(xué)依據(jù)。

向陽(yáng)教授介紹，中國(guó)婦女發(fā)展基金會(huì)發(fā)起的檢愛(ài)項(xiàng)目已于2017年2月24日啟動(dòng)，歷時(shí)近1年。1091例卵巢癌患者遞交了申請(qǐng)，符合條件者1009人，最終共為983例患者免費(fèi)提供了基于白細(xì)胞的BRCA基因二代測(cè)序，樣本來(lái)自中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等全國(guó)14個(gè)城市的24家醫(yī)院，具有一定的代表性。卵巢癌分為不同組織類型，最常見(jiàn)和死亡率最高的是上皮性卵巢癌，入組的983例患者全部都是上皮性卵巢癌。研究人員使用二代測(cè)序多基因panel 檢測(cè)胚系遺傳致病突變，檢測(cè)共覆蓋了51個(gè)基因，其中包括與遺傳性卵巢癌或乳腺癌密切相關(guān)的19個(gè)基因和32個(gè)其他遺傳性腫瘤相關(guān)基因，平均測(cè)序深度371X，比較精準(zhǔn)，樣本質(zhì)量控制在預(yù)期內(nèi)。

1/4患者BRCA陽(yáng)性

向陽(yáng)教授介紹了983例卵巢癌患者的檢測(cè)數(shù)據(jù)和分析結(jié)果：沒(méi)有BRCA基因突變的671例，占68.3%，這些患者的BRCA基因或腫瘤基相關(guān)基因檢測(cè)呈陰性。存在BRCA基因突變的共244例，占24.8%，即1/4的患者存在BRCA基因致病性胚系突變。其中BRCA1基因突變174例，占17.7%，這一突變使卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加到近40%；BRCA2基因突變68例，占6.9%；BRCA1+ BRCA2基因突變2例，占0.2%。此外還發(fā)現(xiàn)45例同源重組相關(guān)基因突變的病人，即BRCA基因之外的其他與遺傳性卵巢癌相關(guān)的基因，占4.6%。發(fā)現(xiàn)23例與腫瘤相關(guān)其他基因突變，占2.3%，BRCA基因之外基因突變陽(yáng)性患者共68例，占6.9%，即這6.9%的患者的基因突變很可能與卵巢癌發(fā)生有關(guān)。

研究人員還對(duì)檢測(cè)所得到的腫瘤突變譜數(shù)據(jù)與國(guó)際上已發(fā)表的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較，BRCA基因突變和其他HRR基因突變占比與已發(fā)表數(shù)據(jù)基本一致。公開(kāi)文獻(xiàn)報(bào)道為45%～55%，檢愛(ài)項(xiàng)目數(shù)據(jù)為53%左右，MMR基因突變占比低于已發(fā)表的數(shù)據(jù)。983例上皮性卵巢癌患者真實(shí)數(shù)據(jù)驗(yàn)證了在中國(guó)婦女上皮性卵巢癌患者中，總體的腫瘤突變譜和國(guó)際發(fā)表的突變譜基本一致。BRCA基因突變還與卵巢癌病理類型有關(guān)。卵巢癌病理類型分為高級(jí)別漿液癌、透明細(xì)胞癌和黏液性腫瘤等。在高級(jí)別漿液癌患者中，BRCA1突變攜帶者更多，發(fā)病年齡也更年輕。在所有患者中高級(jí)別漿液性卵巢癌BRCA陽(yáng)性的比例達(dá)到29.7%，而在透明細(xì)胞癌和黏液性癌中BRCA陽(yáng)性的檢出率較低，分別為1.6%和3.3%。

向陽(yáng)教授說(shuō)，基因突變可能是點(diǎn)突變，也可能是整個(gè)框架的移位或是大片段重排。通過(guò)對(duì)BRCA致病突變類型分析發(fā)現(xiàn)，在BRCA基因致病突變中最常見(jiàn)的是移碼突變（62.2%），另外還有無(wú)義突變（24.4%）、可變剪切突變（9.8%）、大片段重排（1.6%）和錯(cuò)義突變（2%）。對(duì)僅檢出的致病不明的突變分析，主要是錯(cuò)義突變（84%），其他是可變剪切突變（6.7%）、移碼突變和無(wú)義突變（2.5%），框內(nèi)缺失突變和內(nèi)含子突變（6.7%）。

向陽(yáng)教授說(shuō)，一代測(cè)序技術(shù)在基因的檢測(cè)深度和廣度方面有局限性，二代測(cè)序技術(shù)通量更高，覆蓋的基因更多更廣。BRCA基因突變有點(diǎn)突變，小片段插入/缺失或大片段重排，一代測(cè)序技術(shù)僅能夠檢測(cè)點(diǎn)突變和小片段插入/缺失，二代測(cè)序技術(shù)則可以對(duì)所有的BRCA基因突變進(jìn)行檢測(cè)，因此二代測(cè)序技術(shù)是目前最全面可靠的檢測(cè)BRCA各種類型突變的方法，包括可檢測(cè)大片段重排和可變剪切位點(diǎn)突變，這將有助更加全面地了解BRCA基因突變的類型。美國(guó)NCCN指南特別強(qiáng)調(diào)了BRCA檢測(cè)的重要性，并要求BRCA突變檢測(cè)應(yīng)采用FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法或者在CLIA認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室中開(kāi)展。

向陽(yáng)教授強(qiáng)調(diào)，雖然BRCA基因是一個(gè)非常重要的與卵巢癌發(fā)生相關(guān)的基因，但卵巢癌發(fā)生并非僅僅與BRCA基因突變有關(guān)。檢愛(ài)項(xiàng)目同時(shí)對(duì)BRCA基因之外的腫瘤致病基因進(jìn)行檢測(cè)，旨在發(fā)現(xiàn)其他與遺傳性卵巢癌/乳腺癌相關(guān)的其他基因突變。研究發(fā)現(xiàn)，可能與遺傳性卵巢癌/乳腺癌發(fā)生相關(guān)基因有：MMR錯(cuò)配（林奇綜合征），如MLH1、MSH2等，美國(guó)NCCN指南推薦的家族遺傳綜合征，如TP53、PTEN和STK11等，以及NCCN指南推薦的可考慮RRSO預(yù)防性手術(shù)的指針基因，如BRIP1、RAD51C等。這些基因與遺傳性卵巢癌的關(guān)系值得進(jìn)一步深入研究。

在所有檢測(cè)的上皮性卵巢癌患者中，存在BRCA致病突變的為24.8%，另外還有9.2%的患者被檢出致病不明突變（VUS），即這些患者存在可能與遺傳性卵巢癌發(fā)生相關(guān)的腫瘤基因。這一個(gè)發(fā)現(xiàn)使全部致病基因的檢測(cè)率提高了6.9%，共有31.7%的患者攜帶基因致病突變，高于24.8%的僅BRCA基因致病突變。向陽(yáng)教授強(qiáng)調(diào)，如上皮性卵巢癌患者只檢測(cè)BRCA基因而不進(jìn)行全面的多基因檢測(cè)，可能至少會(huì)漏掉約7%的遺傳性卵巢癌家族。BRCA基因以外的基因突變數(shù)據(jù)解讀需要臨床累積更多的家族史病例，建立中國(guó)人群更完善的數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)于檢出同時(shí)存在2個(gè)或者2個(gè)以上致病突變的患者，值得進(jìn)一步收集患者完整的家族史并進(jìn)行遺傳咨詢的相關(guān)分析。

開(kāi)啟婦科腫瘤精準(zhǔn)治療新時(shí)代

向陽(yáng)教授說(shuō)，由于部分卵巢癌與遺傳相關(guān)，因此通過(guò)追源對(duì)患者的家族和后代進(jìn)行基因檢測(cè)，采取早期干預(yù)和預(yù)防措施使它不發(fā)病，或者即使發(fā)病也能早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行靶向治療，取得好的治療效果。如BRCA陽(yáng)性多集中在有腫瘤家族史的家庭中，而其他遺傳性腫瘤相關(guān)的HR基因則更多發(fā)生在散發(fā)的卵巢癌中，這為遺傳性腫瘤的科研提供了一個(gè)新的思路。通過(guò)隨訪可以得到陽(yáng)性突變患者的治療信息，得到BRCA陽(yáng)性和BRCA以外與腫瘤相關(guān)的基因突變患者對(duì)于鉑類治療和PARP抑制劑短期的緩解和長(zhǎng)期獲益數(shù)據(jù)，這將有助提高臨床療效的深入研究。

向陽(yáng)教授說(shuō)，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面，普通人群中BRCA基因檢測(cè)有助于鑒別罹患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)高的女性患者，并且能夠幫助這些人群和其家屬提前制定預(yù)防策略。目前指南推薦根據(jù)家族史或在已知祖先具有突變基因的人群中進(jìn)行基因檢測(cè)（如德裔猶太人后裔）。通過(guò)分析入組患者臨床信息發(fā)現(xiàn)501例患者有卵巢癌家族史，占51%，沒(méi)有家族史的為49%。家族史患者中BRCA基因突變概率更高，有家族史且家族中罹患卵巢癌的家庭成員越多，BRCA陽(yáng)性檢出率就越高。在無(wú)家族史患者中檢出BRCA基因突變的比例為32.4%，提示約有1/3的BRCA陽(yáng)性患者并沒(méi)有家族史，因此如果僅僅對(duì)有家族史患者進(jìn)行BRCA基因檢測(cè)，則會(huì)漏掉1/3BRCA基因陽(yáng)性患者和 57.4%的其他腫瘤易感基因致病性胚系突變患者。

通常卵巢癌的高發(fā)年齡是在女性絕經(jīng)后60歲左右，但研究發(fā)現(xiàn)41至50歲的卵巢癌人群基因突變的檢出率最高，達(dá)到36.2%，攜帶BRCA1突變的患者發(fā)病年齡顯著早于未檢出致病突變的患者，而攜帶BRCA2突變的患者發(fā)病年齡略遲。這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，攜帶BRCA1基因突變女性的其卵巢癌發(fā)病年齡要比常規(guī)卵巢癌的發(fā)病年齡提前。檢愛(ài)項(xiàng)目證明卵巢癌患者中約有1/4患者攜帶BRCA基因致病突變，因此如果確診女性存在BRCA基因突變，建議其在生育以后40歲進(jìn)行預(yù)防性卵巢切除，因?yàn)榈?1至50歲可能就要發(fā)病了，以此可以降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

卵巢癌臨床分期可分為早期、中期和晚期（Ⅲ期、Ⅳ期），但目前大部分病人在確診時(shí)都是晚期了。通過(guò)對(duì)959例患者臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，較晚期的卵巢癌患者中檢出BRCA1基因突變的比例較高，Ⅰ期為6.4%，Ⅱ期為16.5%，Ⅲ期為20%，Ⅳ期為21.8%，提示攜帶BRCA1基因突變患者腫瘤的侵襲性更高、發(fā)展的更快。Ⅰ期或Ⅱ期檢出BRCA1陽(yáng)性的患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性更高。卵巢癌患者分期越晚，BRCA1基因檢出率越高，提示攜帶BRCA1基因突變的患者腫瘤侵襲性更高，與臨床實(shí)際相符合。CA125是上皮性卵巢癌的腫瘤標(biāo)記物，CA125是用來(lái)判斷卵巢癌預(yù)后和隨訪的重要指標(biāo)。分析發(fā)現(xiàn)Ⅰ期或Ⅱ期BRCA1陽(yáng)性的卵巢癌患者CA125有較高的趨勢(shì)。

向陽(yáng)教授說(shuō)，在卵巢癌治療方面，雖然婦科腫瘤較肺癌、胃腸道腫瘤開(kāi)始精準(zhǔn)治療較晚，但經(jīng)典抑癌基因BRCA的檢測(cè)實(shí)踐和科研成果引領(lǐng)了中國(guó)基因檢測(cè)指導(dǎo)婦科腫瘤治療的風(fēng)潮。檢愛(ài)項(xiàng)目為BRCA基因相關(guān)腫瘤的預(yù)防、治療及遺傳數(shù)據(jù)的積累做出了巨大貢獻(xiàn)。雖然大部分卵巢癌通過(guò)初次治療能夠緩解，但大部分患者在兩三年之后又會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后治療是重要的臨床問(wèn)題之一。

“基因檢測(cè)開(kāi)啟了婦科腫瘤精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。”向陽(yáng)教授說(shuō)。

在治療方案選擇上，卵巢癌患者BRCA基因檢測(cè)有助鑒別出對(duì)于鉑類化療敏感的患者或者適合接受靶向治療的患者，如使用PARP抑制劑奧拉帕利實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。通過(guò)檢測(cè)BRCA基因發(fā)現(xiàn)我國(guó)約1/4的卵巢癌患者存在BRCA基因突變，復(fù)發(fā)卵巢癌BRCA基因突變患者使用靶向藥物更有效也更敏感。研究發(fā)現(xiàn)，BRCA是卵巢癌一個(gè)明確的靶點(diǎn)，對(duì)于BRCA陽(yáng)性的患者，PARP抑制劑奧拉帕利可有效延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS（無(wú)進(jìn)展生存期），從5.5個(gè)月可延長(zhǎng)到19.1個(gè)月，因此靶向治療是手術(shù)和化療之外一個(gè)非常有前景的卵巢癌治療方法，有助降低多數(shù)病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，最新研究提示，沒(méi)有BRCA突變的HRR基因突變患者，即存在腫瘤相關(guān)基因突變的病人也可以從PARP抑制劑靶向治療中獲益，患者無(wú)進(jìn)展生存期得到改善。

項(xiàng)目彰顯公益性的社會(huì)價(jià)值

向陽(yáng)教授認(rèn)為，基因檢測(cè)不僅可以為卵巢癌患者的預(yù)防和治療提供精準(zhǔn)指導(dǎo)，而且項(xiàng)目所積累的數(shù)據(jù)也有非常重要的科學(xué)意義。婦科惡性腫瘤與其他腫瘤相比，除了BRCA基因以外，目前精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)還比較少，隨著卵巢癌靶點(diǎn)的不斷被發(fā)現(xiàn)，將有更多的卵巢癌靶向藥物問(wèn)世。此外，前列腺癌、胃癌、胰腺癌等也與BRCA基因突變有關(guān)，基因檢測(cè)所獲得的遺傳數(shù)據(jù)的積累對(duì)這些腫瘤的預(yù)防、治療都將是一個(gè)非常大的學(xué)科貢獻(xiàn)。婦科腫瘤學(xué)開(kāi)啟了經(jīng)典抑癌基因BRCA在臨床的應(yīng)用，引領(lǐng)了中國(guó)人群中的突變位點(diǎn)數(shù)據(jù)積累，隨著多個(gè)PARP抑制劑在除卵巢癌以外的更多BRCA基因突變相關(guān)腫瘤治療中的應(yīng)用，將有越來(lái)越多的腫瘤學(xué)科需要BRCA檢測(cè)的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)庫(kù)，BRCA基因以及和BRCA基因相關(guān)的PARP抑制劑的臨床應(yīng)用也將不斷拓展，在不久的將來(lái)會(huì)有更多的來(lái)自真實(shí)病人的臨床研究數(shù)據(jù)展現(xiàn)出來(lái)，并將最終服務(wù)于更多的腫瘤病人。

中國(guó)婦女發(fā)展基金會(huì)副理事長(zhǎng)秦國(guó)英說(shuō)，檢愛(ài)項(xiàng)目啟動(dòng)一年來(lái)，在5個(gè)城市舉辦了患者關(guān)愛(ài)沙龍，增強(qiáng)了大眾對(duì)遺傳性卵巢癌的關(guān)注，提高了卵巢癌患者及其高危人群對(duì)BRCA等腫瘤易感基因檢測(cè)臨床意義的認(rèn)知水平。在14個(gè)城市為983例患者免費(fèi)提供了基于白細(xì)胞的基因二代測(cè)序。雖然目前項(xiàng)目實(shí)施的時(shí)間比較短、規(guī)模也不大，但它是一次非常有意義的公益嘗試，通過(guò)公益組織、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等的共同的合作彰顯其多重社會(huì)價(jià)值。但在目前，與乳腺癌、宮頸癌在我國(guó)農(nóng)村和部分省市已實(shí)現(xiàn)免費(fèi)篩查相比，卵巢癌早期篩查在公共衛(wèi)生政策有效支持方面還很不足。檢愛(ài)項(xiàng)目在卵巢癌篩查方面先行試點(diǎn)，為今后全面推廣卵巢癌篩查提供了科學(xué)的數(shù)據(jù)支撐。

專家簡(jiǎn)介

向陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任、教授、博士生導(dǎo)師。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)副主任委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委等職。長(zhǎng)期從事各種婦科腫瘤的診斷與手術(shù)治療，對(duì)婦科腫瘤的化療尤其是滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)各種類型的婦科手術(shù)包括腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)、全子宮切除術(shù)等。獲多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金，國(guó)家科技攻關(guān)項(xiàng)目等資助，曾獲北京市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)等多項(xiàng)，主編及參編醫(yī)學(xué)著作數(shù)十部，在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物發(fā)表多篇SCI論文。